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肺器官芯片技术与呼吸疾病转化医学变革（Lung-on-Chip:theFutureofRespiratoryDiseaseModelsandPharmacologicalStudies）随着新冠病毒大流行的突然爆发，欧美先进国家的研发机构、企业与监管机构采用肺器官芯片（Lung-on-Chip，LOC）作为研究新冠病毒感染机制和发病规律的重磅武器。在随后的10个月内，LOC在新冠病毒感染机制研究、治疗方案评估、药物和疫苗筛选等方方面面起到了远远超过研究者预期的积极效果。中国作为新冠病毒大流行的第一个震中（epicenter），然而在这场持续了数十个月的新冠病毒的研究竞赛中，无论研究质量、社会效益、经济效益都远远落后于欧美。这实在是一件遗憾的事情。在子瞻看来，造成这种现象的其中一个重要原因是，对于新冠病毒的研究，国内相关研究者（包括学术界、工业界和监管层）缺乏寻求新的策略和工具方法突破的积极性和能力。伴随着新冠病毒研究进程，肺器官芯片已经被美国陆军传染病医学研究所、美军战争能力开发司令部生化中心和毒理中心、哈佛大学、美国国立传染病医学演技所等一流研究机构，辉瑞、诺华、阿斯利康等跨国公司积极配置，用于研究包括肺部感染、肺纤维化、哮喘、环境污染或职业引起的肺部疾病、肺部爆震伤等各类肺部疾病。FDA、EMA甚至与肺器官芯片开发机构展开深入合作，评估基于肺器官芯片建立的各类呼吸系统疾病模型，进而建立相关产品的评估标准和原则。在可预见的未来，肺器官芯片将深刻改变肺部相关疾病的转化医学模式。PART1微流控肺器官芯片目前FDA和工业界最常用的肺器官芯片采用的上下双通道器官芯片，其基本结构与原理如下图所示：子瞻生物自主开发了目前国内首款上下双通道肺器官芯片BCD，其实物照片如下：PART2基于肺器官芯片的疾病建模系统肺器官芯片是器官芯片技术的一个重要应用，FDA和学术界对器官芯片有明确的定义——第一，必须采用两种或两种以上人来源的细胞共培养；第二，必须在灌流状态下培养；第三，必须实现器官基本功能单元特征和亚器官功能。因此，一个肺器官芯片系统，除微流控肺器官芯片外，还需要一套灌流系统（即动态培养系统）、数据搜集和分析系统，以及成像系统。BCD可以兼容基于力学的内循环灌流系统（基于摇床），同时也兼容外部循环灌流系统（基于循环泵）。基于BCD的肺泡模型建构示意图如下：基于上述结构，我们可以建构的呼吸系统疾病模型包括肺感染（病毒或细菌）、肺纤维化、肺癌、慢肺阻等各种肺部疾病，如下图示：PART3气道芯片与肺泡芯片由于肺泡与气道的生理差异过大，通常需要不同的芯片完成生理模型的建构。因此，子瞻的上下双通道芯片BCD有两个型号——BCDp主要用于肺泡的生理和疾病建模；BCDq主要用于气道（下呼吸道）的生理和疾病建模。具体的差异如下图所示：PART4基于肺器官芯片的呼吸系统疾病建模与药物测试PART5案例：基于肺器官芯片研究新冠病毒导致的血管炎症和栓塞Covid-19感染症状包含血栓和系统性血管炎症，尚不清楚感染后血管损害源自血管内皮细胞直接的病毒感染亦或免疫细胞炎症因子风暴的间接影响。有研究提出假说血栓是由中性粒细胞和外周血单核细胞与血小板共同作用而形成一系列凝血连锁反应，从而在微血管中形成微小栓塞，微血管中的微小血栓病理症状进一步恶化了急性呼吸窘迫症（ARDS）并导致其他脏器衰竭[1]。所以covid-19免疫治疗更应该针对减少微血管中血栓的形成。感染Covid-19病人的肺泡病理分析显示肺部的毛细血管网络呈现典型的增生[2-4]。这种血管内皮细胞增生被认为是可能由微血管内血栓、大量促炎细胞在微血管内的淤塞导致的肺局部组织缺血性病变。传统体外肺模型无法重构上述病理现象和回答上述问题，这也是传统单层肺上皮细胞Transwell方法培养及肺上皮类器官无能为力的地方，因为传统体外模型中缺乏血管和肺上皮共培养，同时免疫细胞往往是缺失的。子瞻生物建立了血管化的肺感染器官芯片，同时培养原代肺上皮细胞层和血管内皮层，同时加入了原代巨噬细胞到上皮层及提供免疫细胞灌流到血管内皮腔室。从小剂量的Covid-19假病毒感染和PBMC灌流血管腔体后可以明显观察到血管内皮炎症破坏了上皮细胞屏障的完整性同时导致局部血管细胞增生，表现为区域内染色细胞核密度显著高于周边汇聚区域，并且血管内皮增生显著压缩了下部内皮细胞形成的血管腔体空间，导致微血管变窄，为可能发生的血管栓塞及促炎细胞淤塞创造了条件。所以我们在肺器官芯片上研究表明，肺器官芯片上构建起的covid-19感染模型是最接近体内肺泡微组织和免疫微环境，同时也包含了最完整细胞组成（上皮细胞、血管内皮细胞和巨噬细胞及外周血单核细胞），并提供了病毒感染、免疫响应的动态分析的可能。未感染对照组：构建了完整的epithelium（+macrophage）endothelium层感染对照组：小剂量covid-19假病毒感染后，在巨噬细胞（Macrophage）与PBMC共同作用下，我们观察到了epitheliumdamage及endotheliumhyperplasia标志性病理特征参考文献1.Bonaventura,A.,etal.,EndothelialdysfunctionandimmunothrombosisaskeypathogenicmechanismsinCOVID-19.NatRevImmunol,.2.Narasaraju,T.,HistopathologicChangesandSARS-CoV-2ImmunostainingintheLungofaPatientWithCOVID-19.AnnInternMed,.(4):p.-.3.Xu,Z.,etal.,PathologicalfindingsofCOVID-19associatedwithacuterespiratorydistresssyndrome.LancetRespirMed,.8(4):p.-.4.Zhang,H.,etal.,HistopathologicChangesandSARS-CoV-2ImmunostainingintheLungofaPatientWithCOVID-19.AnnInternMed,.(4):p..如欲了解更多信息，请