MESENCHYMALSTEMCELLS

间充质干细胞治疗

急性肺损伤

急性肺损伤（acutelunginjury,ALI）是由于感染和非感染等直接或间接因素导致肺部免疫功能紊乱，大量白细胞聚集，促炎因子释放，造成肺内皮细胞和上皮细胞损伤，肺泡膜完整性破坏。临床表现为呼吸窘迫、难治性低氧血症、非心源性肺水肿，可进展为急性呼吸窘迫综合征（acuterespiratorydistresssyndrom,ARDS）。目前ALI的传统治疗方法包括：肺保护性机械通气、保守性液体治疗等，但均未从根本上修复肺上皮细胞与肺内皮细胞的屏障功能障碍、改善肺功能、降低病死率。目前干细胞治疗肺损伤成为新热点，尤其是间充质干细胞（mesenchymalstemcell,MSC）治疗。

MSCTHERAPY

Part.01MSC治疗

MSC

与胚胎干细胞和多功能干细胞相比，MSC治疗无须担心形成畸胎瘤、免疫排斥反应与伦理问题等。另外，MSC易于获取，具有自我增殖、多向分化、旁分泌等多种功能，为其治疗疾病提供强大潜能。大量基础研究表明，MSC对感染型和非感染型肺损伤均有治疗作用，能有效改善肺部炎症及肺上皮细胞及肺内皮细胞的损伤，从而提高肺顺应性。截至年8月已有22项MSC治疗肺部疾病相关临床研究在clinicaltrials.gov注册，其中5项关于MSC治疗ALI/ARDS（NCT、NCT、NCT、NCT、NCT），但目前的临床研究仅观察到某些炎症因子的下降，尚未发现明显的疗效。

TESTSTATUS

Part.02MSC治疗肺部疾病临床试验现状

MSC

Chang等报道一名ARDS患者实施气管内移植同种异体人脐带血MSC，移植后3d患者精神状态、肺顺应性、氧合指数和胸片均可见明显改善，但最终死于反复的肺部感染。Weiss等对62例慢性阻塞性肺病患者随机静脉注射MSC或安慰剂，随访2年，无毒性反应、死亡等不良事件发生，但除早期外周血中C反应蛋白治疗组有明显下降，在肺功能和生活质量方面治疗组与安慰剂组比较，差异无统计学意义。

Chang等报道一名ARDS患者实施气管内移植同种异体人脐带血MSC，移植后3d患者精神状态、肺顺应性、氧合指数和胸片均可见明显改善，但最终死于反复的肺部感染。Weiss等对62例慢性阻塞性肺病患者随机静脉注射MSC或安慰剂，随访2年，无毒性反应、死亡等不良事件发生，但除早期外周血中C反应蛋白治疗组有明显下降，在肺功能和生活质量方面治疗组与安慰剂组比较，差异无统计学意义。

目前MSCs的移植方式可分为全身移植和局部移植。在肺损伤复合多器官功能损伤时，静脉移植可作用于全身，改善多器官功能；有研究者认为局部移植可提高MSC治疗效能，如动物实验发现气管内移植治疗细菌性肺炎、腹腔注射治疗盲肠穿孔导致的ALI和肾损伤均有明显疗效。MSC移植的剂量、时间，单次还是多次移植，在目前临床试验研究中未见统一方案，在上述已完成的3项Ⅰ期临床试验中MSC移植未见明显的治疗作用，试验者考虑移植的剂量与时间存在影响，需更大样本进一步研究。

目前研究认为MSC强大的旁分泌作用发挥其治疗功能，是否可以监测MSC旁分泌细胞因子或生长因子等的血药浓度结合病情决定是否需要多次移植，从而提高MSC移植的治疗效能。总之，MSC移植剂量、方式、时间以及效能评价等都有待大样本多中心进一步试验统一规范，以确定其安全性与有效性。

SUMMARY

Part.03总结

MSC易于获取、具有良好增殖与多向分化能力，不存在排斥反应与伦理问题，可分泌多种细胞因子、生长因子等调节免疫、降低肺水肿、提高细菌清除率，为其临床应用提供众多优势。但MSC的生物特性仍存在许多未知，其治疗作用的细胞分子机制也有待进一步探寻。MSC的植入效率低，未见实验验证MSC在体内的分化，若能解决这些问题，相信MSC可以发挥强大的治疗作用。

MSC

MSC分泌的微泡也具有治疗作用，为以后“免细胞”治疗提供理论依据，无需考虑细胞移植安全性及植入效率低等问题。虽然目前完成的Ⅰ期临床试验未见MSC移植存在安全性问题，但还需要大量临床试验进一步确保MSC用于治疗的短期和长期安全性。尽管在动物实验MSC治疗肺损伤疗效明显，但对人ALI的治疗作用还需要大样本试验进一步探究。MSC治疗疾病的最佳移植时机、最适剂量、最利移植方式及评估未有统一标准，是否存在一些弊端也有待研究证明。

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