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引言

间质性肺疾病的诊治一直是呼吸病学领域的难题，皮肌炎是引起间质性肺疾病的常见病因，其中抗MDA5抗体阳性的皮肌炎是一种特殊类型。虽然最初报道距今仅有16年，但该病近年来的报道逐渐增加，在我国绝非罕见病，且多和本例患者类似，表现为无肌病性皮肌炎（clinicalamyopathicdermatomyositis，CADM）。本例患者主诉中不存在肌肉酸痛、肌力减退等症状，查体仅见少量淡紫色皮疹，无神经系统阳性体征，肌酶处于正常范围，与CADM的特征基本相符，很容易忽视肌炎相关抗体的筛查，因此在临床工作中遇到间质性肺疾病的患者，不论有无皮肌炎的症状体征，都不应忽视相应抗体的检查，从而避免漏诊或延误诊断，错过了患者的最佳治疗时机。面对患者抗MDA5IgG、Ro52IgG双阳性的「复杂局面」，我团队尝试使用与既往文献报道不同的治疗方案并取得良好预后，也许可为将来抗MDA5抗体阳性的皮肌炎诊治提供一定参考。

这名诊断为支气管扩张伴感染、肺部阴影怀疑隐源性机化性肺炎的56岁患者，外院治疗效果不佳……转院第一步首先完善哪些检查？

患者是一位56岁的男性技术工人，长期居住在上海。年8月27日因「咳嗽4月，胸闷气促2月，间断发热1周」就诊于我院。年4月，患者无明显诱因下出现咳嗽，主要表现为日间干咳，不伴有咳痰、咯血、发热、胸闷胸痛等伴随症状。医院行胸部CT平扫提示双肺纹理增多，予复方甲氧那明止咳，咳嗽无明显好转，并逐渐出现胸闷气促。年7月，患者医院呼吸科，胸部CT平扫见两肺下叶多发斑片影，拟诊「肺部阴影」收治入院。入院后，支气管镜检查未见明显异常，无恶性肿瘤证据，查自身抗体提示抗dsDNA抗体、抗RNP抗体、抗GBM抗体、抗Jo-1抗体均为阴性，诊断考虑「支气管扩张伴感染，肺部阴影（隐源性机化性肺炎？）」，予比阿培南+莫西沙星抗感染，倍他米松抗炎，出院后患者序贯口服糖皮质激素治疗。年8月18日，患者出现发热，最高体温达38.5℃，在医院住院，期间复查肺功能提示肺通气功能轻度减退，弥散功能重度减退，胸部CT平扫提示双下肺斑片状病灶较前进展，治疗效果不佳，遂要求转入我院。

入院后对其进行了体格检查，结果如下：

T：36.4℃，P：87次/分，R：18次/分，BP：/73mmHg，SpO%（不吸氧）；神志清晰，精神尚可，静息时呼吸尚平稳；全身皮肤无黄染，双手肘关节伸侧可及少量淡紫红色皮疹，双手指末端色素脱失；全身浅表淋巴结无肿大；心脏听诊无殊，双下肺可闻及Velcro啰音；四肢脊柱无畸形，活动自如，神经系统未及明显阳性体征。

实验室及辅助检查结果情况为：血常规WBC10.20X/L，N%88.4%，PLTX/L，cTnT0.ng/mL，NTpro-BNP.3pg/mL，D-dimer0.90mg/L；肺动脉CTA：未见明显栓塞征象，两肺散在炎症，两肺慢性炎症伴间质性改变（图1）。EKG：窦性心动过速（bpm）

图1：-08-27胸部CT，提示两肺间质性改变

患者否认高血压、糖尿病、心脏病等慢性疾病史，年曾因外伤有右侧跟骨骨折手术史。患者否认吸烟等不良嗜好，否认有毒有害物质接触史，偶有社交性饮酒，否认家族遗传病及传染病史，育有2子，家人体健。

为何把注意力集中在「患者咳嗽、胸闷气促4个月内持续进展」？……「求因」的触角和思路应向何处延伸拓展？

首先分析这个患者的情况：患者是一名56岁中年男性，在这个年龄段内，常见的呼吸系统疾病及心血管系统疾病均有可能会导致呼吸系统症状在短期内快速进展。但是，患者的起病年龄较大，既往无吸烟史，无过敏史，亦无类似的发作史，加之入院后我们已完善了影像学检查，故慢性阻塞性肺疾病、哮喘，支气管扩张、肺恶性肿瘤、肺动脉栓塞均无证据支持。

患者的心肌标志物均在正常范围内，心电图提示为窦性心动过速，与急性心功能不全表现不符。患者的胸部影像学提示为间质性肺疾病，外院曾行肺功能检查，提示肺通气功能轻度减退，弥散功能重度减退，且常规抗感染治疗无明显疗效。因此，我们初步诊断考虑为间质性肺疾病，同时不除外少见的病原体感染。可是，不同类型的间质性肺疾病异质性很大，什么样的间质性肺疾病能够在短期内引起呼吸衰竭呢？

间质性肺疾病种类繁多。大致可分为下列数种：

1、已知原因的ILD：首先需考虑CTD-ILD的可能，如系统性硬化症、肌炎/皮肌炎、干燥综合征、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮相关性间质性肺疾病。可有长期的结缔组织病的病史，亦可以间质性肺疾病为首发表现。需根据各种风湿病的分类标准诊断原发病，并结合临床表现、肺功能、胸部影像学检查诊断为CTD-ILD。本例患者明确的病程为4个月，以咳嗽为首发表现，进而出现胸闷气促，入院前1周内出现发热，查体提示双手肘关节伸侧少量淡紫红色皮疹，双手指末端色素脱失，双下肺可闻及Velcro啰音。本例患者以呼吸系统疾病症状表现为主，虽无结缔组织疾病典型的皮疹、关节肿痛、晨僵、雷诺氏征等表现，外院抗dsDNA抗体、抗RNP抗体、抗GBM抗体、抗Jo-1抗体均为阴性，但CTD-ILD症状不典型较为常见，且已查的几种抗体不能排除目前已有报道的CTD-ILD，需进一步完善相关检查；此外，生物制剂、胺碘酮等药物均可引起间质性肺炎，通过仔细询问病史可明确。该患者经反复询问均否认摄入可能引起间质性肺疾病的药物/毒物，故该诊断依据不充分。

2、特发性间质性肺炎：包括特发性肺纤维化、非特异性间质性肺炎、脱屑性间质性肺炎、呼吸性细支气管炎伴间质性肺炎、急性间质性肺炎、隐源性机化性肺炎、淋巴细胞性间质性肺炎、胸膜肺实质弹力纤维增生症。若在上述已知原因的ILD中均可排除，需考虑特发性间质性肺炎可能，确诊需依靠病理。

3、肉芽肿相关ILD：如结节病，多表现为肺门淋巴结肿大，但IV期结节病可表现为肺纤维化，在部分患者中可见血清ACE值的升高，确诊需要病理。

4、少见类型ILD：如肺泡蛋白沉积症、淋巴管肌瘤病、肺朗格汉斯组织细胞增生症等。这一类型的间质性肺疾病较为罕见，但通常有其特征性的临床表现，如肺泡蛋白沉积症常见的影像学「铺路石征」表现及特征性的白色或牛奶样支气管肺泡灌洗液，淋巴管肌瘤病影像学上的双肺薄壁囊样改变，合并肾血管肌脂瘤以及乳糜胸腹水，肺朗格汉斯组织细胞增生症常见的双上肺为主的不规则囊样改变，必要时可考虑病理活检明确。

根据上述分类，为了进一步明确诊断，入院后我们完善了如下检查：

[血常规]：RBC4.50X/L；Hbg/L；PLTX/L；WBC5.75X/L；N%85.4%；Lym%7.5%；Eos%0.7%；

[尿常规]：正常；[粪常规+OB]：正常；[血沉]：52mm/h；[肝肾功能]：TB4.9μmol/L；Alb29g/L；ALT78U/L；AST42U/L；LDHU/L；肾功能正常[炎症标记物]：hs-CRP5.7mg/L；PCT0.15ng/mL；[血糖、电解质]：葡萄糖:8.0mmol/L；钠mmol/L；钾4.0mmol/L；氯99mmol/L；钙2.06mmol/L；磷1.08mmol/L；镁0.81mmol/L；[心脏标志物]：cTnT0.ng/mL；NT-proBNP.0pg/mL；[血气分析（鼻导管吸氧3L/min）]：pH7.46；pCO.8mmHg；pO.8mmHg；BE(全血):3.1；[出凝血功能]：PT10.5s；INR0.92；TT17.3s；APTT26.7s；D-Dimer0.53mg/L；FDP1.86ug/mL；[肌酶]：CK54U/L；CK-MB25U/L；CK-MM29U/L；[自身抗体]：ANA1:；抗SS-A抗体(±)；抗MDA5IgG+++；抗Ro52IgG++；抗-dsDNA抗体、抗核小体抗体、抗线粒体抗体、抗平滑肌抗体、抗心磷脂抗体、抗β2-糖蛋白1抗体、抗RNP抗体、抗Sm抗体、抗SS-B抗体、抗SCL-70抗体、抗JO-1抗体、抗PM-Scl抗体、抗着丝点抗体、抗PCNA抗体、抗组蛋白抗体、抗核糖体P蛋白抗体、抗核小体抗体、抗线粒体M2亚型抗体、p-ANCA、c-ANCA、PR3、MPO、抗GBM抗体、类风湿因子、抗CCP抗体均处于正常范围；[免疫球蛋白、补体]：IgG20.37g/L；IgA2.64g/L；IgM1.64g/L；IgE85IU/mL；IgG4:1.23g/LC31.08g/L；C40.30g/L；总补体82.0IU/mL；[感染指标]：HIV、RPR、T-SPOT、呼吸道九联检、巨细胞病毒、EB病毒均为阴性、G试验（1-3-β-D葡聚糖）.8pg/mL。

抗MDA5IgG与抗Ro52IgG「双阳性」提示了什么？区分病因诊断的意义何在？改善症状及预后的治疗方案如何选？

根据上述检查结果，我们考虑该患者为皮肌炎（抗MDA5IgG与抗Ro52IgG双阳性）引起的间质性肺疾病可能极大。

由于该患者存在低氧血症，因此在取得上述结果后，立即予丙种球蛋白20gqd*5d冲击治疗，甲强龙80mgqd抗炎（后逐渐减量至60mgqd，40mgqd），羟氯喹mgbid，托法替布5mgbid，CTX0.6gq2w抑制免疫，尼达尼布mgbid抗纤维化。由于患者G试验（1-3-β-D葡聚糖）阳性，LDH较正常值增高，考虑合并耶氏肺孢子菌（PJP）感染不能除外，但患者当时的状况难以耐受支气管镜取BALF进行病原学检查，权衡利弊后，予SMZ0.96gq8h抗感染治疗。患者症状逐渐好转，于-09-09随访胸部CT（图2）提示两肺炎症较前稍有吸收，随访血沉下降至37mm/h，1-3-β-D葡聚糖下降至.6pg/mL，LDH下降至U/L。

患者于-09-16出院，出院后继续予SMZ0.96gtid抗感染，泼尼松30mgqd抗炎，羟氯喹mgbid、托法替布5mgbid抑制免疫，尼达尼布mgbid抗纤维化治疗，并定期入院进行CTX治疗。

后续治疗及随访：患者多次入院行CTX治疗，至今累计剂量为7.2g（表1），糖皮质激素逐渐减量，目前泼尼松7.5mgqd口服，同时继续口服羟氯喹mgbid，托法替布5mgbid，尼达尼布mgbid，SMZ0.96gbid。随访不吸氧血气分析PaO2逐渐上升至72mmHg，胸部CT提示病情持续好转（图2），G试验（1-3-β-D葡聚糖）自首次出院后维持正常水平。由于患者首次住院期间难以耐受肺功能检查，后续治疗中予以完善，结果提示轻度限制性通气功能障碍伴一氧化碳弥散量中度降低（图3）。

表1：患者多次入院治疗，泼尼松及CTX剂量变化情况

-09-09

-10-12-11-09-12--01-19

图2：患者胸部CT随访结果

图3：患者治疗过程中肺功能结果（左：年1月20日，右：年3月31日）

通过该案例，我们进行了思考：间质性肺疾病的诊治一直是呼吸病学领域的难题。一方面，间质性肺疾病相似的影像学表现背后可能对应着多种病因，如何查找间质性肺疾病的病因应当成为在疾病诊治中最重要的部分，近年来，随着检测技术的增加，越来越多的间质性肺疾病能够明确病因，因此作为呼吸科医师必须与时俱进，紧跟最新文献进展，才能够提高明确病因的能力，否则势必会造成「特发性肺纤维化」这一诊断的滥用，耽误患者的病情；另一方面，即使间质性肺疾病的病因能够得到明确，目前能改善间质性肺疾病的症状及预后的药物较为缺乏，呼吸科医师在临床工作中很容易不去区分病因就开始使用糖皮质激素进行治疗，而忽视了其它药物，特别是免疫抑制剂在治疗中的重要地位。这就要求我们应当加强在免疫抑制剂的应用方面的学习和经验积累。

皮肌炎是引起间质性肺疾病的常见病因，其中抗MDA5抗体阳性的皮肌炎是一种特殊类型。虽然最初报道距今仅有16年，但该病近年来的报道逐渐增加，在我国绝非罕见病，且多和本例患者类似，表现为无肌病性皮肌炎（clinicalamyopathicdermatomyositis，CADM）。本例患者主诉中不存在肌肉酸痛、肌力减退等症状，查体仅见少量淡紫色皮疹，无神经系统阳性体征，肌酶处于正常范围，与CADM的特征基本相符，且患者在入院前，外院已有自身抗体检查结果提示抗dsDNA抗体、抗RNP抗体、抗GBM抗体、抗Jo-1抗体均为阴性，很容易忽视肌炎相关抗体的筛查，因此在临床工作中遇到间质性肺疾病的患者，不论有无皮肌炎的症状体征，都不应忽视相应肌炎相关抗体的检查，从而避免漏诊或延误诊断，错过了患者的最佳治疗时机。

抗MDA5抗体阳性的皮肌炎极其容易合并急进性肺间质病变（rapidlyprogressiveinterstitialdisease，RP-ILD），预后较差，死亡率高。除抗MDA5抗体外，本例患者抗Ro52抗体也为阳性，研究表明，抗MDA5抗体+抗Ro52抗体双阳性的皮肌炎患者预后更差，死亡率更高，但两种抗体的滴度是否可以作为预后因子，不同的研究结果不一。大多数学者认为，早期诊断与治疗有助于改善RP-ILD患者的预后，一旦延误诊断，会造成病情无法逆转。但是目前抗MDA5抗体阳性的皮肌炎患者的循证医学依据还多来自于个案报道，尚无统一的治疗方法，治疗仍然以经验性治疗为主，其基本治疗与其它自身免疫性疾病类似，仍为糖皮质激素与免疫抑制剂。报道较多的方案是大剂量糖皮质激素+钙调磷酸酶抑制剂+CTX的三联方案，此外，托法替布、利妥昔单抗也得到了部分研究的支持，一些风湿性疾病常用的生物制剂（托珠单抗、阿仑单抗、英夫立昔单抗等）有望成为新的治疗方法。尼达尼布目前适用于特发性肺纤维化、系统性硬化相关的间质性肺疾病、以及进行性纤维化间质性肺疾病，考虑到本例患者有短时间内迅速进展的可能，因此我们也尝试使用尼达尼布进行治疗。最终，我们在本例患者尝试使用小剂量糖皮质激素+羟氯喹+托法替布+CTX+尼达尼布的治疗方案，目前已随访8个月，症状较起病初期改善，实验室检查，影像学检查的结果亦持续好转。本例患者并未采用大剂量糖皮质激素冲击治疗的方法，而是采用了小剂量糖皮质激素长期维持，同时充分利用免疫抑制剂进行治疗，这也许能为将来抗MDA5抗体阳性的皮肌炎的诊治提供一定的参考。

总体说，即使近年来报道逐渐增加，抗MDA5抗体阳性的皮肌炎预后仍然较差，我们回顾了从年至今在我院诊治的9例患者，仍有4例死亡。这位患者的治疗远未结束，关于他未来能否得到康复，我们还需要进行进一步的随访。

参考文献（可上下滑动浏览）

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