病例介绍

一位50岁女性，有硬皮病(SSc)合并间质性肺疾病(ILD)和肺动脉高压的病史，以急慢性呼吸短促来我院就诊。10年前，她被诊断为SSc。2年前，她被诊断为间质性肺病，为此她开始服用吗替麦考酚酯和低剂量强的松。1年前，她开始出现劳力性呼吸困难加重(纽约心脏协会心功能三级)，并且需要吸氧，高达5升，尽管在维持剂量的吗替麦考酚酯ILD稳定。随后的右心导管检查显示提示严重肺动脉高压：右心房压为19mmHg，肺动脉压为98/39mmHg平均肺动脉压58mmHg，右室压59/6mmHg，肺动脉楔压10mmHg，心输出量4.2L/min，心脏指数2.7L/min/m2并计算出11.43个木单位的肺血管阻力。在吸入一氧化氮刺激下，她没有明显的血管反应活性。她开始静脉注射曲前列环素，在住院前的6个月里一直在上调剂量。入院时，她否认有咳嗽、发热、发冷、胸痛、心悸或下肢水肿。她否认与病人有过接触，也否认最近有过旅行、否认有过长时间的静止不动。

查体

入院时的生命体征，她没有发热，心动过速（心率)，呼吸急促(呼吸频率26），低氧(氧饱和度85%，在鼻导管6L/min氧的情况下)。体格检查：双手和双足有硬结，心尖部听诊，固定的2/6完全收缩杂音，吸气时双肺底可闻及爆裂音和双侧脚踝有轻微的指凹性水肿。全血细胞计数结果正常。化学检查显示她的肾功能处于基线水平，肝功能测试正常。她的甲状腺功能正常。她的肌钙蛋白阴性胸部增强CT显示没有肺栓塞的证据，也没有发现提示她的肺部疾病进展（图1）。急查2D超心动图显示射血分数保留，轻度舒张功能障碍，右心室收缩压(RVSP)为51mmHg，接近她的基线RVSP。

AB现入院，CD6月前对比无明显变化

如何解释呼吸困难加重？

讨论

诊断：由曲前列环素抑制肺缺氧血管收缩引起的通气-灌注不匹配

缺氧性肺血管收缩(HPV)是肺泡缺氧的内在生理反应。肺毛细血流量优先转移到氧含量较高的肺泡，使通气与灌注相匹配(V/Q)以优化系统氧输送。这一机制涉及到肺小动脉收缩响应减少肺泡张力，由一个线粒体传感器，改变活性氧水平和去极化的肺动脉平滑肌细胞。局部血管扩张介质如一氧化氮、前列环素和内皮素-1的抑制，增强了这种反应。由于肺循环的高流量、低压力和低阻力的特性，局部血流阻力的增加可以促进血流流向氧合充分区域的低阻力血管。肺毛细血管补充有助于增加这些区域的灌注。在急性情况下，如肺炎，HPV仍然局限于低氧区域，以优化V/Q比率和逆转疾病。然而，当这种生理反应在弥漫性慢性肺部疾病(如ILD)中持续激活时，可产生病理结果。血管平滑肌细胞和肌成纤维细胞的增殖，肺小动脉肌化引起的肺血管阻力增加，右心室后负荷升高，更大的红细胞质量引起血液粘度增加。

因此，慢性肺病和PH之间的关系已经得到了很好的描述，发生在30-70%的COPD患者、8%-15%的特发性肺纤维化患者和20%-30%的SSc-ILD患者中。PH的发展预示着预后不良。如果不进行治疗，COPD-PH患者的5年生存率为36%，而特发性肺纤维化患者的平均生存率只有3-6个月。SSc-ILD在继续发展为PH患者中，3年生存率在30%至40%之间。如本病例报告所述，使用全身血管扩张剂治疗PH值带来了治疗挑战。由于患者之间的异质性，这使得治疗效果难以预测。

慢性肺疾病中PH值的最佳治疗方案尚未确定，因为涉及三大类肺血管扩张剂的研究产生了混合结果。口服磷酸二酯酶-5拮抗剂，如西地那非，已显示出一些潜力。在一项小型研究中，西地那非在肺通气良好的区域表现出选择性的血管扩张作用，导致V/Q匹配的改善。虽然死亡率没有降低，但呼吸困难症状和生活质量有所改善。在使用内皮素受体拮抗剂波生坦的有限研究中，发现严重的低氧血症且没有改善呼吸困难、功能状态或生活质量。虽然全身性前列环素类似物已被证明会加重低氧血症，但吸入性前列环素治疗，如伊洛前列素，已被证明可以降低肺血管阻力而不加重低氧血症。需要进行大型的、多中心的随机对照试验来确定确切的治疗方法，因为目前肺移植是这种难以治疗的疾病唯一被证实的治疗方法。

到达我们的医疗ICU后，病人开始在高流量吸氧(HFNC，70%FIO2和40L)上，以达到90%血氧饱和度。我们继续给病人静脉注射曲前列环素，并开始经验性抗生素治疗（万古霉素/哌拉西林-他唑巴坦/多西环素）和IV呋塞米。3天后，她的痰、血、尿培养均为阴性，由于她的白细胞计数正常，仍保持正常，停止了抗生素的使用。在IV速尿后的2天，在她有负液体平衡的1L，她的血清肌酐上升，我们停止了她的利尿剂。然而，她仍然需要大量的HFNC(60%和40L)，经过与ICU成员、风湿病科和肺动脉高压专家的多学科讨论，认为她的低氧血症是(V/Q)不匹配的结果(图2);我们逐渐将她的静脉注射的曲前列环素滴定停掉。这导致了她的氧合显著改善，因为她能够脱离HFNC回到她的基准氧需要4升。在她6个月的随访诊所访问中，她的呼吸状况保持不变。重复2D超声心动图显示RVSP为70mmHg。

A.用药前B用药后

虽然我们建议开始服用西地那非并转诊做肺移植，但她拒绝了任何进一步的治疗，而选择了姑息治疗。

临床要点

1.虽然HPV（缺氧性肺血管收缩）是对急性肺部疾病的一种生理反应，但慢性肺部疾病中持续的HPV激活可能具有致病性，因为它与25%-30%的病例的肺动脉高压的发展有关。

2.在SSc（硬皮病）患者中，大约20%到30%的患者发生PH（肺动脉高压）。

3.ILD（间质性肺病）患者PH的发展预示着预后不良;如果不治疗，平均3年生存率为30%到40%。

4.使用全身性肺血管扩张性药物治疗ILD患者的PH值可能会加重低氧血症。

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参考资料：

[1]WaliaA,SinghI,RyuC,LutchmansinghDD.A50-Year-OldWomanWithLimitedSclerodermaPresentingWithShortnessofBreath.Chest.;(1):e37-e40.doi:10./j.chest..02.

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