造血干细胞移植（HSCT）常并发肾脏损伤，可表现为急性肾损伤、肾病综合征，并可能发展为慢性肾脏病甚至终末期肾病。HSCT受者出现肾小球病变的比例很小，在异基因移植患者中仅占有1%～6%，通常表现为膜性肾病（MN）（64%）、微小病变性肾病（19%）、其他肾小球肾炎（17%）。

有证据表明这些肾小球病是移植物抗宿主病（GVHD）的一种表现。与异基因HSCT相比，同基因HSCT的GVHD目前在临床上报道很少，其组织病变主要在肠道和肝脏，尤其是远端结肠部位，目前主要通过组织活检来明确，缺乏其他明确的诊断依据。同基因HSCT受者发生肾病综合征未见报道。本文报道了第一例发生在同基因HSCT后的迟发性肾病综合征，并尝试探讨其发生机制。

病例摘要

患者宋某，男，20岁，年7月因“声嘶、吞咽困难半年”医院行喉部肿物切除术，病理考虑T淋巴母细胞淋巴瘤可能。同年9月于我院行颈部淋巴结活检病理最终诊断为T淋巴母细胞性淋巴瘤（Ⅲ期A组aaIPI1）。

分别于年9月17日、10月23日、11月28日和年1月24日、3月20日、5月5日在院先后行Hyper－CVADA方案、Hyper－CVADB方案、Hyper－CVADA方案、Hyper－CVADB方案、Hyper－CVADA方案、Hyper－CVADB方案化疗，患者淋巴瘤完全缓解。年6月30日于我院血液科行同胞同基因造血干细胞移植（具体方案见图1）。

移植前无肾脏疾病，供者来源为双胞胎哥哥，HLA配型均完全相合。干细胞来源均为外周血干细胞。患者移植过程顺利，移植后第九天患者造血重建，复查血常规：白细胞计数3.7×/L，血红蛋白g/L，血小板计数×/L，尿常规：蛋白阴性，隐血阴性，生化：白蛋白38g/L，尿素4.86mmol/L，肌酐46.5μmol/L，患者无特殊不适好转出院。术后予激素8mg，1次/d和西罗莫司3mg，1次/d，抗GVHD，逐渐减量并停用，共3月。急性GVHD（aGVHD）按Glucksberg标准分度，慢性GVHD(cGVHD)按Shulman标准分类，该患者未出现aGVHD或cGVHD。

年2月患者无诱因出现四肢酸痛，查血常规：血红蛋白g/L，血小板计数×/L，中性粒细胞79.3%；血生化：白蛋白29.4g/L，谷丙转氨酶.6U/L，谷草转氨酶.8U/L，肌酸激酶.9U/L，考虑患者肌炎及肝脏损害为骨髓移植后慢性排异反应表现，治疗上予以甲泼尼龙32mg，1次/d，口服以及保肝、补液等对症支持治疗，复查谷丙转氨酶.20U/L，谷草转氨酶66.50U/L，四肢酸痛症状好转。同年7月初患者开始出现双下肢水肿，长时间站立或行走时感下肢酸胀，自诉尿中泡沫增多，尿量较前稍有减少，体重2月内增加5kg。当月5日再次入院，入院查体温36.8℃，脉搏70次/min，呼吸16次/min，血压/80mmHg(1mmHg＝0.kPa)，双侧扁桃体已切除，双下肢中度水肿。血常规：白细胞计数9.60×/L，中性粒细胞计数6.66×/L，嗜酸性细胞0.20%，血红蛋白g/L；白蛋白15.7g/L,总胆固醇9.45mmol/L，钙1.97mmol/L，碱性磷酸酶.7U/L；补体C40.g/L，补体C31.63g/L，免疫球蛋白G4.99g/L，免疫球蛋白A2.07g/L，免疫球蛋白M0.87g/L；游离三碘甲状腺原氨酸1.96pmol/L，三碘甲状腺原氨酸0.61nmol/L，甲状腺素36.5nmol/L，甲状腺球蛋白39.30ng/ml，游离甲状腺素9.51pmol/L；D－二聚体1.48mg/L；脑钠肽.50ng/L；25羟维生素D7.50nmol/L；血κ轻链0.g/L，L轻链0.g/L；糖链抗原72－.6U/L；抗磷脂酶A2R抗体4.36RU/ml(正常值：＜20RU/ml，ELISA法)；风湿三项、抗核抗体、输血前八项均阴性；双肾输尿管及膀胱超声，二维超声心动图未见明显异常。查全身PET－CT未见淋巴瘤复发。当月20日于肾科行肾穿刺活检术及光镜、电镜、免疫荧光检查（图2）。

光学显微镜下可见32个肾小球，肾小球细胞数不增多，系膜细胞节段性轻度增生，系膜基质局灶节段性轻度增多，毛细血管开放，可见少数微血栓，基底膜增厚，未见双轨及钉突，少数小球球囊粘连。肾小管上皮细胞基本正常，管腔见蛋白管型、红细胞管型及个别细胞管型，间质少许炎细胞浸润，无明显纤维化，小动脉壁不增厚。电镜下可见1个肾小球，包曼氏囊壁周围见大量纤维母细胞，毛细血管袢极少，开放尚可，内皮未见增生，基底膜厚约～nm。未见明确的系膜区，仅见一个足细胞，包浆空泡变性。肾小球内可见节段上皮下电子致密物沉积。免疫荧光可见4个肾小球，IgG：基底膜弥漫性颗粒样（++++）；IgA：基底膜弥漫性颗粒样（+）；IgM：基底膜弥漫性颗粒样（+++）；C1q：基底膜弥漫性颗粒样（++）；C3：基底膜弥漫性颗粒样（++）；C4：基底膜弥漫性颗粒样（++）；Fibrogen：基底膜弥漫性颗粒样（+）。综合光镜、电镜、免疫荧光结果，考虑为不典型膜性肾病。

排除淋巴瘤复发，于年7月7日行环磷酰胺（CTX）0.4g治疗，并予甲泼尼龙16mg，2次/d，补充白蛋白、利尿，患者双下肢水肿好转，但复查尿常规蛋白仍4+。根据患者肾活检病理结果，同年7月27日起予泼尼松龙片60mg，1次/d，8月8日予CTX0.8g治疗，后继续使用CTX4次，考虑到CTX对男性生殖功能的影响，且患者处于缓解期，年1月改用环孢素50mg，2次/d联合糖皮质激素，并定期随访减量，最终于年3月停用环孢素，停药时环孢素剂量为25mg，2次/d（图3）。

随访过程中患者无感染出现。患者24h尿蛋白年12月降至0.3g/d，并长期保持稳定（图4、5）。

讨论

异基因造血干细胞移植后肾小球病最常表现为膜性肾病引起的肾病综合征。由于大多数异基因HSCT后患者有aGVHD（70%）或cGVHD（84%）病史，因此认为GVHD是HSCT继发性MN的原因，并且与一般人群相比，HSCT术后MN的发生率增加，HSCT后患者1～10年为0.6%～3.8%，而普通人群年发生率为0.%。

研究表明，cGVHD的发病机制主要经历3个阶段：

第一阶段

组织损伤导致抗原递呈细胞活化，引起炎症反应，导致内皮损伤和血管密度减低。

第二阶段

同种异体反应性T/B细胞扩增，胸腺受损，调节T/B/NK细胞减少，外周耐受缺失。

第三阶段

巨噬细胞分泌TGF－β和PDGF－α活化成纤维细胞，导致细胞外基质增多，组织硬化，从而产生组织器官病变。

但是对于同基因GVHD的发病机制尚不清楚。由于HSCT患者经历的淋巴清除预处理方案，T细胞依赖性调节系统无法消除释放到外周的自身反应性T细胞，继而引起自身反应性炎症，可能诱导同基因GVHD。

另外，由于GVHD和硬皮病,系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病的临床表现相似，B细胞可能是一个重要的共同参与者。在自身免疫性疾病的研究中显示，骨髓中超过一半的发育中的B细胞表达自身反应性B细胞受体。在清髓性调理后重建的B细胞可能具有受损的外周B细胞免疫耐受性，导致cGVHD中自身抗体的产生，是B细胞促成cGVHD可能理论机制。随着与慢性同种异体GVHD或免疫恢复相关的抗核抗体的发现，也进一步证实了B细胞可能参与此种机制。相比于同种异体移植反应，自体GVHD被认为是自身免疫综合征和更轻微的GVHD形式。

在同种异体HSCT患者中发生的肾病综合征被认为是肾脏cGVHD的可能表现。HSCT后免疫抑制药物的减少与63%的患者在9个月内发生肾病综合征有关。推荐进行肾活检并根据病理类型进行治疗，目前治疗以糖皮质激素联合钙调神经磷酸酶抑制剂为主，亦可联合霉酚酸酯、利妥昔单抗。该病例小剂量激素联合环孢素治疗，病情完全缓解。

随着抗PLA2R自身抗体作为特发性MN中的致病因子后，特发性MN的诊断和治疗取得了显著进展。特发性MN患者中有很大一部分患者有M型磷脂酶A2受体（PLA2R）的循环抗体。一项研究显示，同种异体HSCT相关MN患者大多数未检测出抗PLA2R抗体。因此，同种异体移植患者中的MN可能代表一种“肾脏特异性”cGVHD形式，其中供体免疫细胞诱导的同种抗体可以特异作用于受体的足细胞抗原或者蛋白质，而这些抗体却不存在于供体中。该患者PLA2R抗体阴性，肾穿刺病理提示肾小球内可见节段上皮下电子致密物沉积，免疫荧光提示IgG、IgA、IgM、C1q、C3、C4基底膜广泛沉积，而免疫抑制治疗有效，或许与此机制有关。该病例提示同基因移植仍有发生GVHD可能，需要严密监测，并长期使用少量激素和免疫抑制剂。

在本例同基因造血干细胞移植后迟发性肾病综合征的诊治中，提示抗体介导的自身免疫性肾小球疾病可能是其机制。经免疫抑制剂治疗，肾病综合征完全缓解，还待进一步长期随访。

文章来源：吴晶晶,白明传,缪扣荣,等.同基因造血干细胞移植受者发生肾病综合征1例［J/CD］.中华肾病研究电子杂志,，9(3)：－.

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