系统性硬皮病(systemicsclerosis,SSc)

是一种累及多系统的结缔组织病，以皮肤及内脏器官细胞外基质过度沉积为病理特点。男女发病率为1:６。SSc病因及发病机制尚不明确，但预后不佳。SSc相关间质性肺病(SSc-ILD)是晚期SSc患者的常见并发症及主要死因之一。

SSc-ILD起病初期无特殊症状，后期多有干咳、呼吸困难、头晕及右心衰症状；听诊肺底部有“Velcro”啰音；肺功能检查示一氧化碳弥散功能(DLCO)及用力肺活量(FVC)降低；肺CT主要表现为小叶间隔及小叶内间质增厚、磨玻璃样密度影、网格样影及蜂窝征等。80%的SSc死亡患者尸检证实有肺间质病变的病理表现。

多年来对SSc-ILD的治疗较为困难，尚无特效药物，目前主要以抗炎及抗免疫为主。但近年来有关治疗SSc-ILD的常用药物研究频现新亮点，同时有研究报道一些新药物治疗SSc-ILD有一定疗效。

常用药物

糖皮质激素

糖皮质激素(GC)能有效抑制炎症介质的产生及免疫反应，并通过减少黏多糖(参与胶原形成)的合成而抑制纤维化。近年来有研究证明单独使用GC对改善SSc-ILD的疗效与环磷酰胺(CYC)相似，故有CYC不良反应的患者可选用GC。曾有文献报道GC可能引起肾脏损害，且与剂量成正相关；但另一纳入23个临床研究(共例应用GC的SSc患者)的Meta分析发现，GC＞15mg/d较15mg/d的肾脏损害发生率并无差异，但在合并高血压或氮质血症的SSc患者中，GC可能促进血管闭塞，故应避免使用。

环磷酰胺

CYC是一种细胞毒性药物，通过烷化作用抑制淋巴因子的产生，同时通过修复血管内皮细胞减轻炎症反应。在以往的回顾性临床试验中，CYC曾是唯一可以稳定SSc肺功能的药物，临床上多为静脉使用。以往Tashkin等对名活动性SSc-ILD患者进行随机对照试验，观察到口服CYC(1~2mg/kg·d)共12个月，与安慰剂组相比，对改善肺间质病变、呼吸困难及提高生活质量有显著疗效。近年研究发现停用CYC后其疗效难以维持，故需加用其他药物维持治疗。

硫唑嘌呤

硫唑嘌呤(AZ)是治疗自身免疫病的常用药物，其有效成分为AZ在体内代谢产生的6－巯基鸟嘌呤三磷酸(6-TGTP)。以往Dheda等的临床试验中，8名SSc-ILD患者口服AZ至少12个月后，FVC基本稳定或改善，其中3名患者因恶心、白细胞减少及肺结核而中止用药；但Nadashkevich等对60名SSc患者行随机非盲试验发现，与口服CYC12个月相比，口服AZ12个月后，SSc-ILD患者的FVC和DLCO降低，且少部分患者出现消化不良、恶心、白细胞减少等不良反应。

新型药物

霉酚酸酯

霉酚酸是霉酚酸酯(MMF)在体内的代谢产物，它通过抑制T、B淋巴细胞增殖过程中鸟嘌呤核苷酸从头合成的关键酶而发挥免疫抑制及抗纤维化的作用，因此MMF对于治疗SSc-ILD有一定的前景。Shenoy等的单中心回顾性试验中，与23名应用CYC(mg/m2静滴，冲击治疗6个月，可耐受最大剂量为1.2g)的SSc-ILD患者相比，34名SSc-ILD患者服用MMF(最初剂量mg/d，增加到最大耐受剂量或最大剂量3g/d)后，FVC的好转程度相似，且不良反应更少(CYC组下呼吸道感染９名，MMF组仅４名)。MMF与常用药物CYC相比，改善SSc－ILD患者的FVC疗效相似，且不良反应较小。

吡非尼酮

吡非尼酮具有抗炎及通过抑制转化生长因子-β(TGF-β)而抗纤维化的作用。Khanna等进行的多中心随机非盲试验中，对63名SSc-ILD患者分别予吡非尼酮(起始剂量为每次mg（人种差异剂量），每天３次；后每４周增加/d，加量至每次mg/d，每天３次)联用ＭＭＦ(≤1.5g/次，每天两次)治疗16周，较单用吡非尼酮(每２周递增剂量)能更好地改善呼吸困难症状，且不良反应小(头痛、乏力、胃肠道不适、肝功能异常等)、易耐受。吡非尼酮在改善SSc-ILD引起的呼吸困难症状及肺功能降低有显著疗效，不良反应小且易耐受。

Ｂ细胞靶向药物

近年的研究表明，B细胞在免疫反应中不仅产生抗体而且通过免疫递呈作用调节Ｔ细胞活性，故有研究将Ｂ细胞靶向疗法用于治疗SSc-ILD。利妥昔单抗(RTX)是一种B细胞靶向药物，Daoussis等进行的随机对照试验中，治疗８名SSc-ILD患者予２个疗程的RTX(mg/m2静滴，每周１次，连用４周为一个疗程，基线时与第６个月时各应用１个疗程）联用入组前治疗方案(泼尼松、波生坦、MMF或CYC)与对照组(继续使用原方案药物)相比，１年后FVC及DLCO有明显改善。RTX联用常用药物相比单用常用药物在改善SSc-ILD患者的肺功能方面有更好的疗效，此外单用RTX也有一定疗效，但可能发生严重的不良反应，故在使用时需密切