尽管严重的全身性真菌感染是少见的，但在抗真菌药物耐药性增加的同时，可用药物的数量却十分有限，因此开发新的抗真菌治疗方案迫在眉睫。幸运的是，这种情况可能即将改变，因为一些有希望的新药即将获批上市。

图片来源：LABIOTECH.eu

由于真菌是真核生物，同细菌等其他微生物相比与人类的关系更为密切，因此开发有效且无毒的抗真菌药物非常困难。目前，市场上的抗真菌药物主要为3类：多烯类、唑类和棘白菌素类。这就限制了像侵袭性曲霉病或念珠菌病等全身性真菌感染患者的治疗选择。

在过去的20年里，关于抗生素耐药性及其可能引起的问题已经有了很多的宣传，然而它们大多集中在抗细菌耐药性和较低程度的抗病毒耐药性上。抗真菌耐药性常常被忽视，但也是一个正在出现的严重问题。

尽管皮肤、指甲和生殖器部位的局部真菌感染在人类中相当普遍，但我们对严重的全身性真菌感染有着天然的抵抗力。反之，这也意味着大多数患上严重真菌感染的病人都有另一种损害其免疫系统的疾病。例如，据估计，25%的重症Covid-19病人患有侵袭性真菌感染，特别是在使用免疫抑制药物（如地塞米松或IL-6抑制剂）治疗后。

为了扭转局面，为重病患者提供更多的治疗选择，英国和美国的少数生物技术公司正在开发创新治疗方案。

抗真菌药物的局限性

目前临床医生治疗全身性真菌感染的选择是有限的。美国抗真菌药物开发公司Cidara的首席执行官JeffreyStein解释说：“由于它们是真核生物，许多对真菌生长或繁殖至关重要的潜在靶点都与人类的‘同等’靶点相似，因此实际上不可用作药物靶点。”

多烯是3种主要抗真菌药物中最古老的一种，其作用靶点是真菌胆固醇。这类药物中最常用的是两性霉素B。虽然它在20世纪50年代末被批准后，从根本上改善了患者的选择，但其带有严重的、有时危及生命的副作用，包括发烧、心脏炎症和肾脏问题，因此适用性有限。

第一批唑类药物是在20世纪80年代初被批准的，它们是迄今为止最成功的抗真菌药物，主要是因为它们可以口服。但它们也有问题。这些药物抑制细胞色素p–一种人体血液解毒所需的药物代谢肝脏酶。Stein说：“因为这种酶能代谢许多药物，对于接受其他药物治疗的患者来说，唑类药物可能导致不良事件，如肝脏毒性。”

棘白菌素类药物以葡聚糖合酶为靶点。葡聚糖合酶是真菌特有的细胞壁上的一种酶，这使棘白菌素类药物脱颖而出，因为这意味着与其他两类药物相比它们毒性更低。不过，Stein提出：“棘白菌素类有一个缺点，就是它们需要每天给药一次，每次需要长达一小时的输液。鉴于一些病人可能需要几个月的治疗，这可能是非常具有挑战性的。”

耐药性的出现

一段时间以来，抗真菌药物的耐药性一直在攀升。英国抗真菌生物技术公司F2G首席运营官MikeBirch解释说：“当真正观察和测试真菌耐药性时，你会发现现在全球都有记录，5%到10%之间的比率是相当普遍的。从耐药菌株的百分比来看，真菌领域与细菌领域相比不那么常见，这主要是因为耐药的遗传机制不同。细菌比真菌更容易突变，也更容易传播突变。但数据显示真菌耐药性随着时间的推移而递增。”

对唑类药物的耐药性已成为一个特别的问题，这主要是由于在农业中过量使用唑类药物。花卉和水果特别容易受到真菌感染，西方国家多年来一直在田间喷洒低浓度的唑类药物。

荷兰就是一个醒目的例子，那里有许多郁金香和花卉农场。曲霉菌是一种十分常见的真菌，主要生活在植物上，但可以感染并严重损害免疫受损人群的肺部。用低浓度唑类药物密集喷洒花田，使得荷兰成为世界上耐唑类药物侵袭性曲霉病发病率最高的国家之一。

图片来源：摄图网

从问题的严重性来看，非耐药性侵袭性曲霉病治疗后的死亡率高达50%。而如果真菌对唑类药物耐药，这个数字将会上升到80%。

美国抗真菌生物技术公司Scynexis首席执行官MarcoTaglietti强调说：“抗真菌药物太少了，当真菌开始对一类药物产生耐药性时，意味着人类突然就失去了一半的武器。”

认识到抗真菌耐药性正在成为一个问题后，在年至年期间，欧洲和美国都出台了相关法规，建议不再将唑类药物作为真菌感染的一线疗法。

然而，Stein认为，尽管有这样的建议，由于口服制剂的便利性，许多医生还是继续给他们的病人开唑类药物。这驱动了耐药性的进展。

即将到来的新选择

自20年前第一批棘白菌素类药物获批以来，抗真菌领域的创新一直相当缓慢。然而，4家生物技术公司一直在努力将新的治疗方案推向市场。每家公司都有一种新的抗真菌药物，目前正在II期或III期试验中进行测试，分别为：美国生物技术公司Amplyx的fosmanogepix、加州Cidara的rezafungin、英国生物技术公司F2G的olorofim和新泽西州Scynexis的ibrexafungerp。

数据来源：NextPharma?

抗真菌专家、德国科隆大学教授OliverCornely说：“这4种药物非常有前途。当然还有一些非常有意思应该进一步开发的产品，但它们属于那些资金枯竭或者有资金但只能慢慢开发其化合物的公司。因此，就上市批准而言，其他产品都还很遥远。”