肺移植是目前公认的挽救终末期肺病受者生命的有效手段，免疫抑制剂的发展使得肺移植后的生存率得到显著改善，钙调磷酸酶抑制剂（CNIs）是目前临床上最有效的免疫抑制药物，他克莫司（Tac）由于较小的毒副作用以及较强的免疫抑制效果，已成为实体器官移植（SOTs）临床首选的CNIs药物。Tac治疗窗窄，肺移植受者术后药动学个体差异大，因此，常规的治疗药物监测（TDM）对于维持Tac血药浓度在治疗范围内至关重要。在临床实践中，肺移植受者他克莫司的TDM方法存在一些挑战，因为没有具体的实践指南建议如何在该人群中监测Tac，目前肺移植Tac的TDM方法是基于肾、肝移植模型外推的，肺移植早期他克莫司治疗窗浓度（10～15）ng·mL-1推荐范围还是20年前达成的共识，亟待更新。

肺移植受者术后主要并发症、合并用药与肝、肾移植受者有很大的差异，影响Tac血药浓度的因素与肝肾移植有所不同，关于影响肺移植术后他克莫司全血谷浓度（C0）的因素研究有限，本研究对69例肺移植受者术后30d内的他克莫司的C0进行分析，为肺移植受者术后早期的个体化治疗提供依据。

研究方法

收集年1月-年9月在本中心行肺移植术的69例肺移植受者的病历资料，对肺移植受者术后30d内他克莫司的血药浓度与性别、年龄、临床指标及合并唑类抗真菌药进行相关性分析。

研究结果

术后30d内他克莫司的浓度波动范围较大，达到目标浓度的次数仅占总监测次数的29.7%；年龄、红细胞压积、总胆红素、合并使用伏立康唑和泊沙康唑与他克莫司标准化血药浓度显著相关；合并使用伏立康唑和泊沙康唑后，他克莫司的平均剂量分别降低52.8%和32.5%。

研究讨论

Tac血药浓度与受者的性别、年龄、体重、肝肾功能、肝药酶活性及基因型以及联合用药等因素有关。术后30d是肺移植受者早期康复的重要阶段，这个阶段的受者由于休克和全身炎症的影响，临床状态很不稳定，Tac浓度个体内和个体间的药动学差异均很大，为Tac合理用药带来巨大的挑战。本研究对69例成人肺移植受者术后30d内Tac血药浓度进行分析，主要探讨肺移植术后早期受者的性别、年龄、临床生化指标、合并抗真菌药等可能影响Tac血药浓度的因素，为肺移植受者术后早期的治疗提供依据。

与肺和其他移植人群中的文献一致，本研究结果显示，年龄对他克莫司C0/D值的影响显著，年龄越高他克莫司C0/D变化百分比增高，Tac清除率降低。Tac主要由肝脏细胞色素P(CYP)酶3A5和3A4代谢，细胞色素P酶的I相代谢和活性都随着年龄的增长而降低；此外，随着年龄的增长肝体积和肝血流量减少，进而影响CYP3A的活性。Elias的研究发现，老年肾移植受者（≥60岁）达到同样的药物暴露需要的Tac剂量显著低于中青年，老年受者的Tac清除率低于中青年，提示我们老年肺移植受者使用Tac的剂量应适度降低。本研究发现红细胞压积、总胆红素与C0/D值正相关，张瑞麟等通过分析68例肾移植受者的临床生化结果，发现红细胞比容和总胆红素与Tac稳态浓度显著正相关，与本研究结果相一致，Zhao等的研究中指出，红细胞压积增加20%～40%，Tac的表观清除率则下降15.23%~54.62%，其原因可能是Tac特异性分布在红细胞中，与血红蛋白结合导致游离型药物减少，清除率降低。胆红素主要由衰老红细胞中血红蛋白的辅基血红素降解而产生，是肝胆疾病的重要指标，他克莫司经肝脏P酶系代谢，肝功能异常则影响他克莫司在体内的消除。本研究中他克莫司稳态谷浓度与总胆红素指标显著正相关，即总胆红素指标越高，Tac的稳态谷浓度越高，在临床实践中可以依据总胆红素的指标来调整肺移植受者Tac的给药剂量。

本研究同时发现与肝移植和肾移植受者不同，谷丙转氨酶、谷草转氨酶、性别与肺移植早期受者他克莫司标准化血药浓度无关，说明不同移植类型中影响Tac浓度的因素存在差异。

本研究中达到肺移植术后1个月内他克莫司目标范围（10～15）ng·mL-1的浓度仅占总监测次数的29.7%，且存在明显的个体间差异。美国费城大学佩雷尔曼医学院的Miano等在肺移植术后2周内Tac浓度的研究中指定Tac目标浓度范围控制在（8～12）ng·mL-1，这与本研究中的Tac治疗窗浓度范围更为接近。Ivulich等指出肺移植术后早期受者感染风险高，重症感染受者本身免疫功能低下，急性排斥反应的风险相对较低，适当降低免疫抑制剂的剂量和目标浓度对于受者的抗感染治疗非常重要，因此在肺移植术后早期感染状态下Tac治疗窗浓度建议适当降低。

Tac主要通过CYP3A4和CYP3A5代谢，三唑类抗真菌药伏立康唑和泊沙康唑与他克莫司竞争CYP3A4代谢酶，可导致Tac的代谢被抑制，Tac的血药浓度显著升高。当受者加用伏立康唑或泊沙康唑后，Tac的平均剂量下降了52.8%和32.5%，标准化血药浓度上升了.3%和.6%，加用伏立康唑或泊沙康唑后Tac血药浓度波动很大，且存在较大的个体差异。Kramer等人在肺移植受者伏立康唑与Tac相互作用研究中的结果表明，联用伏立康唑后Tac的平均剂量需求下降了64%，与本文的研究结果较接近。Jennifer等人在泊沙康唑对异基因干细胞移植Tac药动学影响的研究中指出，更换泊沙康唑后Tac首次剂量减少50%将有助于Tac浓度更快达到治疗水平，更换泊沙康唑后当天即监测Tac的浓度水平，然后每周至少监测3次，以评估剂量变化的需要。根据国内外已有的研究及本研究的结论，建议肺移植受者术后早期开始使用伏立康唑或泊沙康唑抗真菌时，Tac首次剂量减少30%～50%，根据每个受者的血药浓度监测结果及时调整Tac剂量，停用唑类抗真菌药物后，Tac的剂量增加幅度应与减量幅度相似，停药时应考虑唑类抗真菌药物的半衰期，因为立即增加Tac剂量可导致毒性，因肺移植受者术后早期加用伏立康唑或泊沙康唑时，Tac浓度波动较大，对于所有开始或停止使用唑类抗真菌药的肺移植受者，在调整Tac剂量后的2周内需增加TDM的次数，以避免Tac浓度过高引起肾毒性或过低引起急性排斥反应的发生。

Tac稳定的药物浓度是肺移植受者术后长期生存的必要条件，肺移植受者术后早期感染严重，Tac治疗窗浓度可适当降低。本研究证实，肺移植术后早期受者的Tac血药浓度与年龄，红细胞压积，总胆红素，合并使用三唑类抗真菌药物相关；当然，也可能受到许多其他因素（如：基因型、既往病史和药物相互作用）的影响，将Tac血药浓度控制在有效范围内面临着很大的挑战。在服用Tac期间，应