马德里EULAR会议HOTsession来自医院的Prof.ChristopherP.Denton对SSc的治疗建议进行了详细阐述，重要内容摘录在此次更新的16条建议中。

重点建议包括：

1.关于雷诺现象治疗推荐：

（1）推荐使用二氢吡啶类钙离子通道拮抗剂作为SSc雷诺现象（RP）的一线治疗（推荐强度：A）

（2）5-磷酸二酯酶（PDE-5）抑制剂、静脉注射伊洛前列素均降低SSc-RP发生频率和严重程度（推荐强度：A）

（3）氟西汀可能改善SSc-RP，氟西汀可用于治疗轻度SSc-RP（推荐强度：C）

患者早期出现雷诺征（RP），是否预示硬皮病？判断雷诺征是原发（primary）还是继发？大多数患者原发，且不会发展为不可逆的缺血、坏疽，如果是继发雷诺征，判断继发于什么病？晚期和严重的SSc显而易见的，但对于早期和轻度疾病的诊断仍存在挑战。为解决早期诊断这一问题，EUSTAR发起了一项名为系统性硬化极早期诊断研究（VEDOSS），其初步的研究结果显示，如果患者出现雷诺现象、手指肿胀、特征性的自身抗体时应转诊至专科处进一步评估。SSc预后取决于并发症的发生，毛细血管评估关系到未来SSc的预后。毛细血管镜（Capillaroscopy）及热成像检查可区分原发和继发雷诺征，帮助判断仅有雷诺征而无其他结缔组织病相关表现的患者是否会发展为硬皮病。

2.关于皮肤及间质性肺疾病治疗推荐：

（1）甲氨蝶呤可改善早期弥漫性SSc的皮肤评分，对其他器官尚未体现积极影响（推荐强度：A）

（2）环磷酰胺用于治疗SSc-ILD，特别是进行性加重的患者，但有研究证明其亦可缓解SSc患者的皮肤症状（推荐强度：A）

（3）造血干细胞移植（HSCT）可使SSc皮肤和肺功能改善，应考虑选择性用于治疗具有器官衰竭风险的快速进展性的SSc（推荐强度：A）

虽然目前已有硫唑嘌呤、利妥昔单抗、托珠单抗、阿巴西普和霉酚酸酯等药物治疗SSc的相关临床研究结果，但此次指南并未推荐在SSc中使用这些药物。由于缺乏大型的RCT研究结果，此次更新也未对特发性肺纤维化的治疗做相应的推荐。考虑到激素潜在的副作用，EULAR并未推荐在SSc中使用激素。欧洲硬皮病观察研究发现MMF改善皮肤硬化与MTX同样有效。SSc-ILD预后相关因素：早期dcSSc（病程3年）；高分辨CT上进展性纤维化（≥20%

肺容积）；低肺功能相关参数；抗Scl-70相关自身抗体；严重的胃食管返流；血清KL－6升高。

3.关于肺动脉高压的治疗推荐：

（1）推荐使用内皮素受体拮抗剂（波生坦、安贝生坦、马西替坦）、5-磷酸二酯酶抑制剂（如：西地那非、他达那非）和利奥西呱（新增）已被批准用于治疗与CTD相关的PAH、SSc相关PAH（推荐强度：B）

（2）静脉注射前列腺素，也可考虑使用前列环素类似物（伊洛前列素、曲前列尼尔）治疗严重SSc-PAH（III级和IV级）（改善SSc-PAH的运动能力，功能级别和血液动力学指标）（推荐强度：A）

肺动脉高压（PAH）是SSc患者致命性并发症之一，发生率约为15%。尤其在lcSSc患者以及长期雷诺现象和明显血管炎表现的患者，危险因素包括较长的疾病病程，出现着丝粒特异性抗体，以及毛细血管扩张症等。对早期诊断SSc－PAH患者评估病情进展的因素：男性、用力肺活量(FVC)%／DLCO％比值增高Borg呼吸困难指数增高DLCO％降低。肺活量肺功能检查对早期SSc－PAH患者监测病情进展有帮助，并且即使是早期轻度的PAH患者也应作为SSc的高风险并发症及早进行治疗

国际已获批的SSc－PAH治疗靶向药已达14种（包括1种撤回）。肺动脉高压：一线治疗是血管扩张剂而非免疫抑制剂。PAH的药物治疗包括拮抗内皮素1缩血管作用（ET1拮抗剂，包括博沙坦、马西替坦等）或增强NO的舒张血管作用（磷酸二酯酶PDE和鸟苷酸环化酶抑制剂）和前列环素等。早期证据显示ET1拮抗剂联合PDE5抑制剂治疗可能优于单药治疗。对于NYHA心功能II级的患者推荐采用ET1或PDE5抑制剂，而晚期患者或NYHAIII-IV级的患者采用前列环素衍生物静脉输注治疗，比如依前列醇。肺移植是终末期患者的治疗方法之一。

4.关于肾危象的治疗推荐

（1）对于硬皮病肾危象，需尽快诊断并尽早使用ACEI（推荐强度：C）与ACEI相比，血管紧张素II受体拮抗剂（ARB）并不能减少硬皮病肾危象患者的死亡率，因此其不能作为ACEI的替代药物。

（2）糖皮质激素与更高的SRC风险相关，在用糖皮质激素治疗的SSc患者中应仔细监测血压和肾功能（推荐强度：C）

肾危象（SRC）是一种快速进展的肾脏损害，新发进展型高血压为重要表现。预后差：1年生存率85%（得益于ACEI的应用），主要发生在dcSSc以及早期（病程4年）患者中，60%SRC患者与ARA（抗RNA合成酶III抗体）阳性相关，14%为弥漫型3%为局限型。指端坏疽、强的松≥15mg/日、血清白蛋白3mg/dl、心脏受累是SRC的独立风险因素。

60%患者需透析治疗，50%在1-2年后可停止透析，长期透析预后差，10年生存率约为20%。约30%的患者需要肾移植治疗，未移植3年生存率55%，移植后生存率可达80%。SSc患者从肾移植中获益，应鼓励SRC患者行肾移植治疗，弊端是手术风险、供体缺乏及高昂费用。

5.关于消化系统损害的治疗推荐

（1）指南推荐使用质子泵抑制剂（PPI）类药物治疗SSc相关的胃食管反流病，侵袭性食管炎以及预防食管溃疡和狭窄（推荐强度：B）

（2）推荐使用促动力药物应用于治疗SSc相关消化道运动障碍（吞咽困难，GERD，早饱，腹胀，假性梗阻等）（推荐强度：C）

（3）建议间歇或轮换使用抗生素治疗SSc患者小肠细菌过度生长（强度建议：D）

约90%的患者会出现上消化道受累，早期即可出现食管损害（45%-90%）食管下段功能失调－吞咽困难括约肌受损－反流性食管炎、狭窄。胃十二指肠和空肠受累少见、病情重、胃扩张及十二指肠蠕动消失、空肠损害－吸收不良综合征。SSc晚期阶段，胃肠道损害严重程度与疾病的活动度及病情一致。预示疾病晚期的营养不良因素：皮肤损害、关节症状、指端溃疡、肺间质病变、肠道微生物改变、情绪抑郁。SSc患者的肠道微生物组成异于健康对照，其皮肤受累的程度和范围与肠道微生物的异质性相关，也就是说肠道微生物与疾病活动度相关，合理的干预肠道微生物／菌群平衡对疾病的治疗有意义。主要是对症治疗，药物包括抗酸药、促胃动力药、抗生素以及病灶处的激光消融术等。

6.关于指端溃疡的治疗建议：

（1）对SSc患者的Du治疗，静脉使用伊洛前列素，也可考虑使用5-磷酸二酯酶抑制剂（推荐强度：A）

（2）PDE-5抑制剂改善SSc患者DU愈合，可以防止SSc中新的DU的发展（推荐强度：A）

（3）在使用了钙通道阻断剂，PDE-5抑制剂或伊洛前列素治疗，仍具有多个DU的患者，应该考虑使用波生坦（推荐强度：A）

除此之外，此次建议的更新并未对SSc患者常见的其他并发症做相关阐述，如心血管病变、炎性关节炎、钙质沉积、肌炎、干燥症和疼痛，并且此次指南也未包括SSc的非药物治疗建议。目前血管病变治疗崛起，免疫抑制剂对肺、皮肤获益有限，自体干细胞移植有效但死亡率高，更少毒性但疗效相当的免疫抑制剂和并发症的预防是SSc长期治疗的关键。开发新的分子标志物以及预测性评分量表有助于新的治疗靶点的研究，随着新的临床研究证据产生，期待SSc治疗建议的再次更新。

来源：西京风湿免疫

作者：戎梦瑶

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