前两期，我们通过一篇发表在新英格兰医学杂志上的CaseReport向大家简要的介绍了多发性骨髓瘤合并硬皮病的鉴别诊断，以及casereport的一般写作要点。其实临床医生在阅读了个案报道后，常会有自己的见解，如果和casereport的作者意见不一致，这时候就可以来一封“lettertoeditor”了。今天，我们就来看看针对这个多发性骨髓瘤合并硬皮病的案例报道，临床医生们发出了怎样的挑战。

在CaseReport的最后，医院的FredrickWigley医生总结：对于该病例可将鉴别诊断缩小到两个相似但不同的临床综合征：硬皮病和硬化性粘液水肿。虽然皮肤活检标本中见到粘液素沉积不属于硬皮病的表现，但是，从总体的临床表现（包括间质性肺病、胃窦血管扩张引起的出血、炎症性关节炎伴活动受限，以及快速出现的弥漫性色素沉着、纤维性皮肤病不伴丘疹）上硬皮病可能性大。导致患者最后住院的原因可能是硬皮病肾危象。本例患者应该进行抗RNA聚合酶III抗体的诊断性检查，阳性结果将进一步支持临床的硬皮病的诊断。一些不典型表现，包括副蛋白血症以及粘液素沉积而没有雷诺现象或甲皱毛细血管异常，干扰了诊断。组织病理特征和临床病史、实验室检查的结合确定了硬皮病诊断。因此，患者的最终诊断为已治并维持缓解的多发性骨髓瘤患者发生的系统性硬化（硬皮病）。

来医院的HanFei医生认为：患者出现硬皮病样症状7个月前，进行了自体干细胞移植，因此，应该考虑到自体移植物抗宿主病（GVHD）。GVHD是异体干细胞移植的主要的并发症，GVHD中存在硬皮病样损害的患者占GVHD总数的3.4%。除去病史不同，GVHD硬皮样损害和硬皮病在临床症状和组织学特征上几乎没有区别。干细胞移植术患者，尤其是那些本身有多发性骨髓瘤的患者，出现类似症状的可能性大约在5-20%。而且，自体干细胞移植后发生GVHD伴皮肤硬化的病案已有报道。因此，考虑该患者为移植物抗宿主病硬皮样损害是有依据的。

而来自巴黎Tenon医院的ClaudeBachmeyer医生则认为：这个抗RNA聚合酶Ⅲ抗体阳性的多发性骨髓瘤伴硬皮病患者，作者遗漏了硬皮病可能为副肿瘤综合征的讨论。确实，在多发性骨髓瘤自体干细胞移植后完全缓解期和硬皮病的发病是有一个时间关系的。抗RNA聚合酶Ⅲ抗体的硬皮病和肿瘤间有很强的相关性这是众所周知的，在最近一个纳入个硬皮病患者的研究中，抗RNA聚合酶Ⅲ抗体阳性的患者中癌症的发病率高达14.2%，而在抗Scl-70抗体阳性的患者中为6.3%，抗着丝点抗体的患者中为6.8%，两两比较的p值均小于0.。该研究中没有检查到骨髓瘤患者。然而，硬皮病患者发生单克隆免疫球蛋白血症的概率较高（例患者中有33例，占13.5%），50岁及以上的患者的概率更高，而单克隆免疫球蛋白血症与癌症又有着显著的联系（危险比为4.46；95%置信区间为1.6至12.4；P=0.）。此外，一些硬皮病合并多发性骨髓瘤的病例也已经被报道。最后，副肿瘤综合征的发生和癌症的临床过程可能平行也可能不平行。

针对以上医生的见解，FredrickWigley医生分别给出了回复：

Han提出的移植物抗宿主病是自体干细胞移植后极为罕见的并发症，患者并没有GVHD典型的临床症状或组织学特征。GVHD的硬皮样损害与硬皮病是不同的，GVHD的硬皮病样损害通常从不连续的斑块与片状的色素改变开始，往往因筋膜受累出现皮肤波纹样变，累及的常为四肢近端、躯干，和背部，而在硬皮病中背部往往是不会发生病变的。患者的皮肤损害表现为弥漫性肿胀、逐渐加重的皮肤发紧和四肢躯干的色素沉着，且组织学真皮-表皮交界处无空泡化，未发现卫星状细胞坏死（与CD8+细胞毒性T淋巴细胞密切相关），无表皮细胞萎缩，未发现黑色素沉着或黑色素病理性增长，无毛囊堵塞或角化不良。因此，组织病理学特征不支持慢性GVHD硬皮病样损害，在临床病理诊断更符合硬皮病。至于副肿瘤综合征的可能，确实，研究发现硬皮病患者的癌症风险是增高。Shah等人首先报道了抗RNA聚合酶I和III抗体阳性的患者癌症和硬皮病之间存在时间关系。尽管未确认增加患癌症的风险，一个大型的硬皮病患者队列研究，发现，抗RNA聚合酶I和III抗体阳性的患者不考虑年龄因素确实存在癌症和硬皮病的同时发病。Joseph等人的研究发现，同时患有癌症、硬皮病和抗RNA聚合酶I和III抗体阳性的患者的癌组织基因学检测有polr3a位点有基因的突变（体细胞突变，杂合性缺失，或两种突变都存在）。这些患者存在特异性突变T细胞免疫应答，且突变及野生型蛋白中发现交叉反应性抗RNA聚合酶III抗体的进展。因此，一个癌症患者的polr3a体细胞突变是可以引发自身免疫反应，其中最有可能的是，这些情况包含在硬皮病患者的疾病进程中的。

在临床医生与作者的互动中，我们可以看到，“挑战”的医生都是有备而来，有理有节，逻辑清晰，而医院的医生更是有实力不怕挑战，从临床症状、组织学检查到文献证据，对挑战的医生进行了一一明确的答复。所以，即使是看病例报道，你也可以发出自己的声音！

1.Case8-:AManwithMultipleMyeloma,SkinTightness,Arthralgias,andEdema.NEJMmarch12.

2.Totheeditor(Case8-:AManwithMultipleMyeloma,SkinTightness,Arthralgias,andEdema).NEJMJune18.