作者：凌诗琪，宗文凯，北京医院皮研室

来源：他克莫司软膏在皮肤科的主要临床应用[J],中国皮肤性病学杂志，,32（8）。

他克莫司(FK)，是年日本Fujisawa制药公司从土壤放线菌中分离出来的一种具有大环内酯结构的新型强力免疫抑制剂。他克莫司最早用于器官移植，后来发现它对多种免疫相关性疾病有效，目前在临床广泛应用于器官移植和治疗自身免疫系统疾病。近期研究发现他克莫司软膏可以有效治疗特应性皮炎、银屑病、脂溢性皮炎等，且其适应症仍在不断扩展。本文将就其在皮肤科的主要临床应用进行综述。

1作用机制

他克莫司是一种新型的非激素类抗炎药物，其主要作用机制为:①他克莫司结合细胞内免疫嗜素FK结合蛋白(FK-bindingprotein，FK-BP)，形成复合物抑制钙调磷酸酶脱磷酸，阻止活化的T细胞核因子(nuclearfactorofactivatedT，NF-Atc)胞质亚基易位到细胞核，从而阻止了IL-2(interleukin-2)转录的激活;②抑制其他钙依赖活动，如一氧化氮合酶、细胞脱颗粒、细胞凋亡等;③结合激素受体复合物内的FKBP来增强糖皮质激素及黄体酮的作用，阻止它们的降解;④阻断肥大细胞内一些细胞因子，如IL3、IL-5的脱颗粒和转录激活;⑤抑制糠秕马拉色菌的活性。

2主要临床应用

2．1特应性皮炎特应性皮炎(atopicdermatitis，AD)是一种以剧烈瘙痒为特征的慢性、炎症性、反复发作性、具有免疫功能异常基础和遗传倾向的皮肤病。自年起，他克莫司软膏被美国FDA批准用于＞2周岁的中重度特应性皮炎患者的短期及间断性长期治疗。由皮肤屏障功能障碍导致的特应性皮炎会在肢体皱褶部位引起瘙痒，而瘙痒导致的搔抓会破坏皮肤屏障，使皮肤内的抗原提呈细胞暴露在皮肤外部因素如过敏原、细菌和病毒抗原中。活化的抗原递呈细胞迁移到淋巴结和初始T细胞中，促使其转化为Th2细胞，产生Th2细胞因子、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和干扰素-γ(IFN-γ)，进一步损害皮肤屏障功能，导致更严重的瘙痒。他克莫司可以通过与细胞内FK结合蛋白结合，抑制钙调磷酸酶的活化，抑制辅助性T细胞的活化，下调促炎性因子如IL-2、3、4，IFN-γ以及TNF-α等的增殖，来达到抗炎的效果。在一个随机、观察者盲的试验中，Danby等为了比较0．1%戊酸倍他米松软膏(BMVc)和0．1%他克莫司软膏(TACo)对皮肤屏障的影响，在20例静止期AD(没有活动征象长达6个月)患者双臂上分别外用BMVc和TACo，2次/d，连用4周。结果提示在静息期AD患者中，4周的BMVc治疗会损害皮肤的生物物理性质并降低天然保湿因子的水平，而TACo则改善了皮肤屏障的状况。所以TACo可以作为AD的首选长期治疗方法，以防止皮肤屏障的破坏，并阻止停止治疗时病情复发。Huang等对共有例儿童AD患者参与的19个研究进行Meta分析，结果显示他克莫司软膏及吡美莫司软膏在疗效上都优于对照组，在安全性上则差异无统计学意义。以上研究表明外用他克莫司软膏治疗AD是安全有效的。

2．2口腔扁平苔藓口腔扁平苔藓(orallichensplanus，OLP)是一种常见的皮肤黏膜慢性炎症性疾病。该病的发病机制目前尚未完全清楚，但大量研究表明OLP是由T淋巴细胞介导的自身免疫性疾病。传统治疗主要用糖皮质激素，但长期使用的全身及局部不良反应大。而近年来他克莫司通过抑制T淋巴细胞的活化来抑制炎症反应，成为治疗OLP的另一选择，并显示出了良好疗效。Chamani等对10个相关研究进行Meta分析，结果显示使用氯氟美松软膏的优势比为1．21(95%CI0．48～3．05)，他克莫司软膏的优势比为8．09(95%CI0．48～3．05)，因此他们推荐他克莫司软膏也许可以作为口腔扁平苔藓的一线治疗。Hettiarachchi等对68例患者进行了一项随机、双盲、比较试验，患者被随机分成两组，分别使用0.1%他克莫司软膏和0．05%丙酸氯倍他索软膏3周，2次/d，并每天两次用5mL制霉菌素悬浮液(U/mL)冲洗口腔，以防止念珠菌感染，结果显示0．1%他克莫司软膏是局部使用类固醇软膏的有效替代物。上述研究表明了他克莫司软膏可作为OLP的一线治疗。

2．3白癜风白癜风是一种原发性、局限性或泛发性的皮肤黏膜色素脱失症。白癜风发病原因尚不清楚，目前认为其发病与自身固有免疫导致的炎症反应有关系。他克莫司可以抑制钙调磷酸酶，进而阻止IL-17等炎性因子的激活，从而抑制局部异常的免疫反应;可以通过调节黑素体的成熟及其转移到角质形成细胞来促进黑色素的合成;还可以通过改变syndecan-2表达、增加MMP活性、促进角质形成细胞分泌细胞因子来增强黑素细胞和黑素瘤细胞往皮损处的迁移。自从年Smith等首次报告使用他克莫司软膏治疗白癜风以来，他克莫司软膏越来越多用于白癜风的治疗，并显示出较好的疗效。王福军等对38例白癜风患者采用开放性自身对照临床试验研究，选取对称的皮损分为两侧。治疗侧予神经生长因子局部封闭，每周1次，4周后改为每2周1次;两侧同时予0．03%他克莫司软膏，2次/d。结果显示治疗侧色素再生时间上早于对照侧，差异有统计学意义(P＜0．05)。这证明了他克莫司软膏治疗白癜风有较好的疗效。

2．4银屑病银屑病是一种常见并易复发的慢性炎症性皮肤病，主要与遗传、免疫、感染、内分泌和神经精神因素相关。目前认为，银屑病最有可能是T辅助细胞Th1/Th17诱导的炎性疾病。FK可以通过抑制IL-2和其他免疫应答细胞因子的转染来实现免疫抑制，从而阻止T淋巴细胞活化。Ｒodriguez-Ausin等报告了4例患有眼部银屑病的患者使用0．03%他克莫司软膏治疗有效的病例:先2次/d使用0．03%外用他克莫司软膏于患处，15天后改为每晚1次维持治疗，然后在6个月的随访中逐渐减量到每周1次，结果显示2周后患者主观症状有所改善，1个月后瘙痒和角膜炎消失、泪膜稳定，后续随访显示患者生活质量有显著的改善，并且没有不良反应。美国及德国指南推荐，外用制剂可以使用0．1%他克莫司软膏，1～2次/d(脸上起始剂量为0．03%，随后增加到0.1%)，治疗8周后，间擦部位及脸部银屑病的患者中有65%为清除或几乎清除，而安慰剂组为31%。TiradoSánchez等评估了27例患者2次/d应用0.%卡泊三醇软膏、2次/d应用0.1%他克莫司软膏，或早上用1次卡泊三醇软膏，晚上用1次他克莫司软膏治疗稳定型斑块型银屑病的疗效，结果显示治疗8周后，与基线水平相比，单独使用卡泊三醇软膏(39．5%)、单独使用他克莫司软膏(38．2%)及两者联合使用(60．7%)的疾病评分均显著下降。以上研究表明他克莫司软膏对特殊部位银屑病及斑块型银屑病的治疗均有效。

2．5脂溢性皮炎脂溢性皮炎(seborrheicdermatitis，SD)是发生在皮脂溢出部位的一种慢性丘疹鳞屑性、浅表炎症性皮肤病。其发病原因尚不清楚，可能与皮脂成分异常、局部马拉色菌感染及异常的免疫反应有关。外用钙调磷酸酶抑制剂有抗真菌、免疫调节和免疫抑制的性能，近年逐渐成为脂溢性皮炎的新疗法。Kim等在一项随机、双盲、对照控制、多中心试验中，先让例面部SD患者全脸涂抹0．1%他克莫司软膏，2次/d，为期2周，后将完成Ⅰ阶段的75例患者随机分成三个组，分别为:1次/d外用0．1%他克莫司软膏组，每周2次外用0．1%他克莫司软膏组，每周2次外用对照软膏组，为期10周，结果显示对照组的复发率显著高于两个他克莫司组(P＜0．)，而且，每周1次他克莫司组的平均复发率明显高于每周2次他克莫司组(P＜0．)，因此，每周2次使用0．1%他克莫司软膏维持治疗可以有效防止SD复发。这个研究证明他克莫司软膏治疗脂溢性皮炎是有效的，并推荐每周2次外用0．1%他克莫司软膏维持治疗，可以有效减少复发。

2．6坏疽性脓皮病坏疽性脓皮病(pyodermagangrenosum，PG)是一种少见的非感染性嗜中性皮病，皮肤有复发性疼痛性坏死性溃疡，常伴有潜在的系统疾病。该病病因尚未完全明确，但免疫系统的失调似乎与其发病相关。他克莫司可以通过选择性抑制钙调磷酸酶来抑制CD4+T辅助淋巴细胞的增殖和活化，继而抑制炎性因子的表达和激活。Ormaechea-Perez等报告了2例外用他克莫司软膏成功治愈增殖型PG的病例:第1例是1名有高血压及2型糖尿病病史的77岁老年男性患者，在接受了糖皮质激素、局部抗菌药、口服四环素、磺胺甲基异恶唑-甲氧苄氨嘧啶、秋水仙碱及异维甲酸等治疗后都没有明显的好转，但在外用0．1%他克莫司软膏治疗6个月后，皮损消退，只留下筛状瘢痕;第2例是1名有精神分裂症病史的33岁女性患者，在接受2次/d的0．1%他克莫司软膏治疗12个月后，皮损痊愈。目前文献数量尚不足以证明他克莫司软膏可以有效治疗坏疽性脓皮病，仍有待大样本、多中心、随机、双盲、对照试验进一步证实。

2．7红斑狼疮红斑狼疮(lupuserythematosus，LE)是一种常见于15～40岁女性、临床上有多种表现、可累及全身任何脏器的自身免疫性疾病。多发性调节功能障碍参与红斑狼疮的发病机制，其主要的异常是T细胞的高活性使机体产生T细胞依赖性自身抗体，与抗原形成免疫复合物，介导组织损伤，包括皮肤损伤。而他克莫司可以与细胞内配体FK结合蛋白结合，抑制钙调磷酸酶脱磷酸，阻止T细胞活化。Pothinamthong等在21例身体两侧都有皮肤型红斑狼疮皮损的患者身上进行了一个随机、双盲、双侧对照试验。每个患者随机选择一侧皮损2次/d使用0．1%他克莫司软膏治疗，另一侧为1次/d使用0．05%丙酸氯氟美松软膏治疗，疗程6周。结果显示两组患者疾病活动评分均显着低于对照组，该试验证明了他克莫司软膏可以有效治疗皮肤型红斑狼疮，但其确切疗效仍需要大样本、多中心、随机临床试验进一步证实。

2．8玫瑰痤疮玫瑰痤疮是一种发生于鼻及鼻周的慢性炎症性疾病。虽然玫瑰痤疮的确切发病机制未知，但目前认为先天免疫系统的失调、皮肤共生物的过度生长以及异常的神经血管信号传导都可能与其临床症状相关。他克莫司治疗玫瑰痤疮的机制可能是其抑制了钙调神经磷酸酶活性，降低T细胞活化的能力，继而阻止肥大细胞释放组胺以及炎性细胞因子，具有抗炎的作用。有研究让8例红斑血管扩张型玫瑰痤疮及2例激素诱导性玫瑰痤疮患者2次/d外用0．1%他克莫司软膏，疗程6周，结果显示60%患者皮损完全消退，40%患者皮损仍在逐渐好转。他克莫司软膏作为非FDA认可的治疗玫瑰痤疮的外用制剂，虽然缺乏足够的文献支持，但其治疗效果也得到了广泛认可。

2．9面部激素依赖性皮炎激素依赖性皮炎是一种因长期外用糖皮质激素药物而形成的具有明显干燥、瘙痒、灼热等严重自觉症状的慢性皮炎。他克莫司通过阻断钙调神经磷酸酶活性来抑制细胞因子转录的启动和T细胞的活化。它还抑制组胺从皮肤肥大细胞释放并干扰表皮细胞因子网络，从而抑制炎症。Goldman让3例激素依赖性皮炎患者外用0．%他克莫司软膏2次/d，7～10d，结果显示患者瘙痒、红斑等症状明显好转。目前他克莫司软膏治疗面部激素依赖性皮炎的研究及报道较少，尚不足以说明其疗效，但可以给临床治疗一个新思路。

2．10慢性光化性皮炎慢性光化性皮炎(chronicactinicdermatitis，CAD)是一组以慢性光敏感为特征的病谱性疾病，其病因至今未明，临床和组织病理及免疫组化结果均提示本病为迟发型变态反应。Ma等让40例CAD患者2次/d外用0．1%他克莫司软膏治疗4周后，结果显示总体有效率为62.5%，另外35%患者的皮损也有一定程度的改善。其作用机制可能与他克莫司抑制肥大细胞和嗜碱性粒细胞释放炎性介质，以及抑制淋巴细胞和树突状表皮细胞的活性有关。此研究证明他克莫司软膏对慢性光化性皮炎有一定疗效，可以作为临床用药方案的一种选择。

3安全性

年12月，他克莫司软膏被批准用于“因为潜在风险而不推荐使用选择性的、传统的疗法，或对选择性的、传统的疗法反应不佳或不能耐受的中重度AD患者(年龄≥2岁)的短期或间断性长期治疗”。年1月，FDA执行了一个黑框警告，因为考虑到他克莫司长期使用的安全性和患淋巴瘤的可能风险，所以限制了其使用:仅作为“对其他外用糖皮质激素治疗缺乏反应，或不建议使用那些治疗方案的非免疫抑制的轻中度或中重度AD成人及儿童患者(年龄≥2岁)的短期和非连续性长期治疗的二线疗法”。FDA发出黑框警告是基于动物实验及病例报告，并没有人类长期使用的安全数据，因此这个黑框警告引起很大的争议。Tennis对篇摘要、27篇文献以及22篇可能相关的刊物进行分析，结果表明有效的数据还不足以说明钙调磷酸酶抑制剂的使用与淋巴瘤、黑素瘤或非黑素瘤皮肤肿瘤的发生相关。加拿大皮肤科协会(CDA)认为FDA不能保证其对关于黑框警告的建议，并指出其“缺乏临床证据和经验”。CDA进一步指出:与一般人群相比，没有证据支持使用TCI的淋巴瘤发生率升高，以及“所标记的淋巴瘤的临床和组织学模式与典型的免疫抑制相关淋巴瘤不一致”。美国皮肤科学会(AAD)阐明了类似的立场，表示“没有数据表明适当局部使用吡美莫司软膏和他克莫司软膏在人群中是危险的”。因此，外用他克莫司软膏在绝大部分情况下是安全的。

4总结

除了上述皮肤病外，他克莫司软膏还可以应用于嗜酸性脓疱性毛囊炎、鱼鳞病、移植物抗宿主病、过敏性接触性皮炎、掌部汗疱性湿疹、白色糠疹、慢性苔藓性痒疹、斑秃、局限性硬皮病等，并取得了较好的治疗效果。因其应用范围广，且局部使用安全有效，他克莫司软膏可以作为临床治疗皮肤病的一个新选择，但是它对临床各种皮肤病治疗的作用机制及长期使用的安全性仍有待进一步的研究。

参考文献略。

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长按







































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