北京哪家医院白癜风专科最好 http://www.paisufa.com/m/
?????近年来，生物制剂及靶向疗法已经成为炎症性疾病、自身免疫性疾病及肿瘤疾病的有效治疗方案。这些药物以细胞因子、其他可溶性介质、细胞表面分子或受体，或者细胞内信号通路等为靶点，包括单克隆抗体及小分子的酶抑制剂等。而这些免疫靶点可能在机体抵御外来病原体入侵的过程中起关键作用，因此，生物制剂及靶向药物的使用可能在一定程度上减弱机体抗感染免疫力，这可能与临床感染事件有关。生物靶向治疗中的感染多样性和复杂性，可能与特定的免疫靶点和信号通路相关。年，欧洲抗风湿病联盟（EULAR）多学科专家组就类风湿关节炎（RA）及银屑病关节炎（PsA）生物制剂及靶向药物临床治疗中感染发生的免疫学和流行病学进行了回顾与总结，并针对感染风险的预防及管理，做出了相应建议，本文摘取关键要点进行解读，一起来看看吧！感染并发症一直是临床医生及患者对生物制剂及靶向药物治疗的安全性关切之一。如不及时干预，感染会增加患者住院及死亡风险，严重影响预后。感染的发生风险及严重程度，不仅取决于接受何种生物靶向疗法，也与患者的生理学特征、治疗史（同时进行其他免疫抑制治疗）、病程、合并症、伴随药物、流行病学等多种因素有关。值得注意的是，既往研究表明，生物靶向疗法相关的感染，通常在治疗的第一年发生。主要的感染事件包括严重细菌感染、分枝杆菌及真菌疾病、带状疱疹感染、乙肝病毒（HBV）再激活等。EULAR多学科小组指出，仅通过临床研究的数据，来评估生物靶向疗法的感染风险是不准确的。因此，除了大型临床研究外，EULAR还对药物上市后注册研究及真实世界数据进行了回顾分析，总结了RA及PsA领域生物制剂及靶向治疗的感染风险，并提出相应的预防及管理建议。?????

1.RA或PsA患者接受生物及靶向治疗的感染风险概览

RA或PsA疾病本身就与感染风险增加相关。近期一项meta分析显示，生物制剂治疗RA会增加严重感染风险（标准剂量[OR1.31,95%CI1.09-1.58]、高剂量[OR1.90,95%CI1.50to2.39]），但低剂量(OR0.93,95%CI0.65-1.33)生物制剂并未增加严重感染的风险。糖皮质激素除了增加糖尿病、心血管事件、骨质疏松等风险外，还会增加感染风险，即使极低剂量使用激素治疗（5mg/d）。因此，任何新型靶向药物都应仔细评估感染风险，尤其是增加糖皮质激素治疗时的感染风险，而不是这种新型药物本身的感染风险。与RCT研究不同，多数注册研究均发现，与传统治疗相比，靶向药物会增加感染风险，尤其是治疗开始后的6-12个月。此外，每种作用机制的靶向药物，以及特定人群均应进行感染风险的监测和预防。

2.TNF抑制剂引发的感染的预防及管理建议

一般而言，接受TNF抑制剂（TNFi）治疗的患者，分枝杆菌和真菌感染的风险会增加，尤其是TB和组织胞浆菌病。理论上，TNFi还会增加机体对其他胞内病原体和病毒的易感性。潜伏性结核感染（LTBI）的RA、PsA患者接受TNFi治疗，与对照者相比，其发展成为活动性TB感染的风险会增加近4倍。RCT研究和注册研究中发现，LTBI筛查及治疗程序不完整，或不遵循指南，这些都与TB感染风险增加有关。TNFi治疗引起的最常见的严重感染是肺炎和软组织感染，这与前生物制剂时代类似。比较TNFi治疗患者及传统DMARDs治疗的患者在治疗第一年感染的风险，研究数据显示，校正后的比值比1.5-5.0不等。然而，TNFi联用其他免疫抑制剂，尤其是糖皮质激素治疗，其感染风险有待进一步确证。一旦患者出现严重感染，应停用TNF抑制剂，至少应暂时停药。并且，在感染得到有效治疗前，不应重新开始治疗。TNFi开始治疗前，应筛查潜伏性结核感染（LTBI），临床医生应评估结核（TB）的风险因素并排除活动性TB。若患者诊断为LTBI，应对患者进行抗结核治疗，以降低进展为活动性TB的风险。TNFi介导的效应可能影响HBV清除或重新激活的风险。开始TNFi治疗之前，应检测乙肝病毒表面抗原(HBsAg)及乙肝病毒核心抗体(anti-HBc)，对HBV进行筛查。TNFi治疗的同时不建议患者接受常规的抗细菌或抗真菌预防治疗。对于适龄患者，可接种肺炎链球菌、流感及其他病原体疫苗。禁止接种活病毒疫苗(即，水痘带状疱疹疫苗或麻腮风疫苗)。

3.除TNF抑制剂之外的生物制剂及靶向药物引发感染的预防及管理建议

IL-6抑制剂增加感染的风险与TNFi及其他生物类DMARDs的程度相当。托珠单抗治疗患者发生感染并发症的风险因素与其他生物类DMARDs的类似，包括增龄、慢性肺病、长期应用糖皮质激素等。IL-17家族（包括IL-17A至IL-F，6种细胞因子）的生物学效应包括嗜中性粒细胞生成及趋化、抗菌肽(β防御素-2)的表达，以及巨噬细胞激活。一项系统性综述表明，Brodalumab、司库奇尤单抗、依奇珠单抗等IL-17抑制剂的念珠菌感染发生率分别为4.0%、1.7%、3.3%，主要表现为口腔或外阴部念珠菌病。JAK抑制剂可通过抑制CD4+T细胞的扩增和Th1、Th17细胞的分化，使适应性免疫活性降低。一项纳入II期、III期临床研究及长期延伸研究的汇总分析显示，托法替布严重感染的总体发生率为3.1每患者年，此外，年龄、糖尿病共病、糖皮质激素治疗史、淋巴细胞数低以及剂量等因素，是托法替布严重感染的独立风险因素。托法替布最常见的感染部位包括肺部、皮肤及软组织，对于同时接受糖皮质激素治疗的RA患者，其HZ感染风险似乎更高。阿巴西普通过结合抗原提呈细胞表面的CD80(B7-1)/CD86(B7-2)，抑制其与T细胞表面的CD28相互作用，从而抑制T细胞的激活。有数据表明，阿巴西普并不会引起感染风险的升高。尽管利妥昔单抗诱发低丙球蛋白血症（HGG）的发生，会导致机体对细菌病原体的易感性，但有证据表明，利妥昔单抗对RA患者的整体感染风险没有影响，这一结论来自一项meta分析，纳入超过例患者。此外，有证据表明，利妥昔单抗引起肺孢子菌肺炎（PCP）感染的发生率显著高于TNFi（校正HR3.2，95%CI1.4-7.5）。IL-6抑制剂增加感染总体风险，其程度与TNFi及其他生物类DMARDs（DMARDs）相当。此外，IL-6抑制剂会抑制CRP的合成，可能会影响感染发作的诊断。与TNFi相比，尽管IL-6抑制剂引起LTBI进展为活动性TB的风险较低，但仍需在开始IL-6抑制剂治疗之前，对LTBI进行筛查。同样，对于LTBI阳性的患者，应及时进行抗TB治疗。IL-17抑制剂与剂量依赖的皮肤黏膜念珠菌感染风险增加相关，通常以口腔或外阴的念珠菌形式存在，严重程度为轻-中度。JAK抑制剂增加带状疱疹（HZ）风险，发病率因地域而异。年龄≥65岁及同时接受糖皮质激素治疗的患者，HZ风险更高。对于多种风险因素的患者，可考虑以阿昔洛韦/伐昔洛韦进行抗病毒预防治疗。利妥昔单抗引起的低丙球蛋白血症（HGG），会增加机体对荚膜细菌的易感性。适龄患者可适当接种肺炎球菌、B型流感嗜血杆菌、流感等疫苗。利妥昔单抗可能影响HBV感染再激活风险。开始治疗前应进行慢性HBV感染筛查。对于HBsAg阳性患者，应在治疗期间，以及最后一次给药后至少12-18个月期间进行抗病毒预防治疗，优先考虑恩替卡韦等不易对HBV产生耐药的药物。预防治疗结束后至少12个月内，应持续监测HBV再激活风险。对于HBsAg阴性/抗HBc阳性的患者，应当进行预防治疗，以防止已消退的HBV感染再激活。4.生物及靶向治疗的RA及PsA患者：感染并发症的预测及预防目前，对于接受生物及靶向治疗的RA、PsA患者，预测其感染并发症的发生，仍是一大挑战。一直以来，人们对评估淋巴细胞亚群数量和免疫球蛋白水平对感染风险的实用性颇有兴趣。并且，采用的标记物类型，取决于患者使用的免疫抑制剂的作用机制。对于接受托法替布治疗的RA患者，总淋巴细胞数个/mm3，与严重感染风险升高有关。对于利妥昔单抗，起始治疗时患者存在HGG(IgG6–7g/L)，会显著增加严重感染(通常是肺炎、皮肤及软组织感染)的发生率。证据表明，B细胞数过低并不是感染发生的风险因素。此外，在风湿病领域，RABBIT风险评分可用于预测患者的感染发生风险。这一评分包括患者年龄、健康评估问卷(HAQ)评分、过去1年内严重感染病史、慢性肺病、慢性肾病、既往接受治疗的DMARDs数量、当前激素用量、当前药物使用情况(TNFi、阿巴西普、利妥昔单抗、托珠单抗、非生物类DMARDs)等。预防方面，疫苗仍是预防生物疗法引发感染的有效预防手段之一，EULAR汇总了各种疫苗接种的时间及注意事项，详见表1。表1RA及PsA患者疫苗接种建议汇总疫苗免疫抑制治疗前接种免疫抑制治疗期间接种接种时间表血清学检查可行备注破伤风白喉疫苗是是每10-20年1剂是百日咳疫苗是是成人1剂否灭活流感疫苗是是每年1剂否禁用减毒活流感疫苗水痘-带状疱疹活疫苗是否2剂：0个月、≥1个月是接种4周后再开始免疫抑制治疗。生物类DMARDs或JAK抑制剂治疗期间禁用灭活带状疱疹疫苗是是2剂：0个月、2个月否乙肝疫苗是是3剂：0个月、1个月、6个月是可加快接种进程，可与甲肝疫苗联用甲肝疫苗是是2剂：0–6个月是可与乙肝疫苗联用HPV疫苗是是3剂：0个月、1个月、6个月否MMR是否2剂：0个月、≥1个月是接种4周后再开始免疫抑制治疗。生物类DMARDs或JAK抑制剂治疗期间禁用肺炎球菌疫苗(PCV13)是是1剂是*距离上一剂PPV23接种至少间隔1年肺炎球菌疫苗(PPV23)是是1剂是*PCV13接种后至少间隔8周；上一剂PPV23后至少间隔5年那么，生物制剂及靶向药物停药后，多久才能接种活疫苗？针对此间隔期，EULAR同样给出了大致建议（表2）。表2停用免疫抑制剂后接种活疫苗的大致间隔期免疫抑制剂间隔期激素：20mg/d，≤2周，替代治疗无甲氨蝶呤：≤25mg/周柳氮磺吡啶阿那白滞素2周激素：≥20mg/d或2周1个月甲氨蝶呤：20mg/周依那西普托法替布阿巴西普3个月阿达木单抗硫唑嘌呤赛妥珠单抗戈利木单抗英夫利昔单抗6-巯基嘌呤托珠单抗乌司奴单抗Canakunimab6个月利妥昔单抗12个月

总结

生物制剂及靶向药物为风湿疾病的治疗带来了新的希望。然而,RA及PsA等风湿疾病本身就是感染的高危因素，共患病、激素用药、既往和当前生物靶向用药，使得临床感染风险归因评估更具挑战，同时也使患者的感染合并症的管理更加复杂。最后，EULAR指出，仅通过临床研究的数据，来评估生物疗法的感染风险明显是不够的，尤其对于一些罕见的感染事件，上市后监测及开放标签扩展研究更具价值。EULAR指出，应进行更多的多中心登记研究，以及相关疫苗试验，对RA和PsA严重感染后何时再开始生物靶向治疗的时机进行评估。

文献来源：LortholaryO,Fernandez-RuizM,BaddleyJW,etal.Infectious